炎癥與牛病

醫(yī)獸堂

奶牛過(guò)渡到哺乳期間面臨的眾多疾病是乳制品生產(chǎn)者，營(yíng)養(yǎng)學(xué)家和獸醫(yī)長(zhǎng)期關(guān)注的問(wèn)題。分娩后數(shù)周內(nèi)的總疾病發(fā)病率占許多奶牛場(chǎng)所有發(fā)病率的很大比例（Ingvartsen，2006），乳腺炎，子宮炎，乳熱，流產(chǎn)皺胃，酮癥和脂肪肝的發(fā)病率特別高，以及其他問(wèn)題。毫不奇怪，這些問(wèn)題近幾十年來(lái)一直是許多研究的焦點(diǎn)。在此期間，某些領(lǐng)域取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展（如牛奶熱）; 然而，其他疾病（如移位的皺胃）的發(fā)病率可能正在上升（Goff，2006），有充分證據(jù)表明，患有一種轉(zhuǎn)變性疾病的奶牛患上其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)更大，包括乳腺炎和酮癥等看似無(wú)關(guān)的疾病（Goff，2006）。從妊娠到哺乳期的過(guò)渡極大地增加了對(duì)奶牛的能量，葡萄糖，氨基酸和其他營(yíng)養(yǎng)素的需求。同時(shí)，采食量經(jīng)常下降。由此產(chǎn)生的負(fù)能量平衡抑制免疫功能并促進(jìn)代謝紊亂，可能解釋感染性和非感染性轉(zhuǎn)變性疾病之間的關(guān)系，避免代謝紊亂的最廣泛采用的做法是產(chǎn)前奶牛的營(yíng)養(yǎng)管理，以防止身體狀況過(guò)度。通過(guò)限制可用于動(dòng)員的儲(chǔ)存脂肪池，限制在遠(yuǎn)離干燥期間的能量攝入限制了過(guò)渡期間血漿非酯化脂肪酸（NEFA）濃度的增加，導(dǎo)致脂肪儲(chǔ)存和酮產(chǎn)生量降低。肝臟（Murondoti等，2004; NRC，2001）。然而，對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果與干奶牛的營(yíng)養(yǎng)管理不一致; 一些研究表明，當(dāng)身體狀況不受影響時(shí)，產(chǎn)前能量攝入的增加會(huì)帶來(lái)益處（Doepel等，2002），而限制攝入，即使不影響身體狀況，也會(huì)在其他研究中產(chǎn)生更有利的結(jié)果（Holcomb等， 2001）。這些不一致表明我們對(duì)代謝紊亂的理解仍然不完整，最近的研究強(qiáng)調(diào)了炎癥在傳染病中的作用，并且已經(jīng)表明炎癥也涉及代謝疾病。炎癥在許多過(guò)渡性牛病中的關(guān)鍵作用可能有助于解釋這些不同病癥之間的聯(lián)系，也可能提高我們預(yù)測(cè)和預(yù)防轉(zhuǎn)型奶牛代謝問(wèn)題的能力。本演講將概述與炎癥在轉(zhuǎn)移障礙中的作用有關(guān)的發(fā)現(xiàn)，并提供平滑過(guò)渡到泌乳期的建議。
對(duì)感染的炎癥反應(yīng)
在諸如乳腺炎或子宮炎的感染期間，身體中的免疫細(xì)胞識(shí)別入侵的病原體并被激活。當(dāng)感染由革蘭氏陰性細(xì)菌引起時(shí)，細(xì)菌釋放的內(nèi)毒素也會(huì)激活免疫細(xì)胞。局部和系統(tǒng)宿主防御機(jī)制的激活需要多種免疫細(xì)胞之間的交叉對(duì)話。這種反應(yīng)的一個(gè)組成部分是炎癥。由活化的免疫細(xì)胞釋放的信號(hào)分子的宿主包括炎癥介質(zhì)，例如一氧化氮，前列腺素和細(xì)胞因子。雖然許多這些分子促進(jìn)局部炎癥和血流增加，但炎性細(xì)胞因子在刺激全身炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，包括體溫升高，心率增加和采食量減少（Dantzer和Kelley，2007）。細(xì)胞因子能夠改變?cè)S多生理系統(tǒng)，因?yàn)閹缀跛屑?xì)胞類型都表達(dá)細(xì)胞因子受體。關(guān)鍵的炎性細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子α（TNFα），白細(xì)胞介素1β和白細(xì)胞介素6; 這些炎性細(xì)胞因子通過(guò)許多相同的信號(hào)級(jí)聯(lián)起作用，并且通常在細(xì)胞中產(chǎn)生類似的反應(yīng)，細(xì)胞因子的一個(gè)作用是激活急性期蛋白的產(chǎn)生。這類蛋白質(zhì)主要由肝臟產(chǎn)生，包括觸珠蛋白，血清淀粉樣蛋白A和C-反應(yīng)蛋白。參與對(duì)感染的急性期反應(yīng)的蛋白質(zhì)通常在血流中以非常低的豐度存在，但在免疫系統(tǒng)的全身激活期間大大升高。急性期蛋白在感染反應(yīng)中的重要性尚不清楚，但它們作為炎癥標(biāo)志物已被廣泛接受（Petersen等，2004）。其他蛋白質(zhì)被稱為負(fù)急性期蛋白質(zhì)，因?yàn)樗鼈兊臐舛仍诩毙云诜磻?yīng)期間急劇下降，很明顯，乳腺和子宮感染會(huì)導(dǎo)致局部和全身炎癥。大腸桿菌性乳腺炎導(dǎo)致內(nèi)毒素釋放到血流中并增加細(xì)胞因子和急性期蛋白質(zhì)的血漿濃度（Hoeben等，2000）。同樣，子宮炎與轉(zhuǎn)型奶牛的急性期反應(yīng)有關(guān)（Huzzey等，2009）;事實(shí)上，血漿觸珠蛋白在臨床癥狀出現(xiàn)之前就會(huì)升高。
在代謝紊亂中也有炎癥的作用嗎？
已提出炎癥作為轉(zhuǎn)變奶牛代謝紊亂病理學(xué)中的缺失環(huán)節(jié)（Drackley，1999）。急性全身性炎癥的代謝作用包括脂肪組織動(dòng)員，肝糖原分解和肝臟甘油三酯積聚，所有這些都發(fā)生在過(guò)渡期。更具體地說(shuō)，細(xì)胞因子通過(guò)減少采食量來(lái)促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存的分解（Kushibiki等，2003），胰島素敏感性受損和脂肪分解的直接刺激（Kushibiki等，2001）。所有這些病癥都與奶牛的酮癥和脂肪肝有關(guān)（Ingvartsen，2006）。更有趣的是TNFα降低肝葡萄糖產(chǎn)生的證據(jù)（Kettelhut等，1987），并且一旦動(dòng)員NEFA到達(dá)肝臟就促進(jìn)甘油三酯積累（García-Ruiz等，2006）。由于與產(chǎn)犢相關(guān)的生理應(yīng)激和伴隨產(chǎn)犢和泌乳開始的感染風(fēng)險(xiǎn)，在過(guò)渡期間免疫反應(yīng)是常見的。過(guò)渡期間突然的飲食變化也可能導(dǎo)致全身性炎癥。奶牛通常在哺乳期開始時(shí)飼喂能量密度較大的日糧，如果這種變化過(guò)于劇烈，可能會(huì)導(dǎo)致瘤胃內(nèi)毒素的產(chǎn)生，并隨后將內(nèi)毒素轉(zhuǎn)移到血液中（Khafipour等，2009）。此外，已知單核細(xì)胞在過(guò)渡期對(duì)炎性刺激物的反應(yīng)更強(qiáng)，在刺激時(shí)導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的更多分泌（Sordillo等，1995）。乳腺炎，子宮炎和急性酸中毒因此可導(dǎo)致全身性炎癥，細(xì)胞因子濃度升高和肝臟代謝改變，最近的研究結(jié)果支持了之前關(guān)于炎癥介質(zhì)和代謝紊亂之間關(guān)系的猜測(cè)。Ametaj及其同事報(bào)告說(shuō)，在發(fā)生脂肪肝的奶牛中，許多炎癥標(biāo)志物的血漿濃度增加（Ametaj等，2005）。Ohtsuka及其同事報(bào)告了類似的發(fā)現(xiàn)，他們觀察到中度至重度脂肪肝奶牛血清TNFα活性增加（Ohtsuka等，2001）。最近，內(nèi)毒素誘導(dǎo)的乳腺炎被證明可以改變肝臟中代謝基因的表達(dá)，包括降低葡萄糖生成重要基因的表達(dá)（Jiang et al。，2008）。在泌乳奶牛中，葡萄糖生成受損可能導(dǎo)致脂肪組織動(dòng)員增加，血漿NEFA升高，肝臟產(chǎn)生酮增加，對(duì)三家商業(yè)意大利奶牛場(chǎng)的奶牛進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究表明，肝臟炎癥與向泌乳有關(guān)的轉(zhuǎn)變有關(guān)（Bertoni等，2008）。基于急性期蛋白質(zhì)的血漿濃度，將奶牛按四分位數(shù)分類為肝臟炎癥程度。那些具有最強(qiáng)炎癥特征的母牛經(jīng)歷一種或多種轉(zhuǎn)變障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加八倍，血漿鈣濃度降低，再繁殖需要更長(zhǎng)時(shí)間，并且在哺乳的第一個(gè)月產(chǎn)奶量較少（Bertoni等。 ，2008），氧化應(yīng)激與炎癥的關(guān)系，盡管炎癥在轉(zhuǎn)變性疾病中的重要性正在變得清晰，但引起這種炎癥的途徑卻不太清楚。感染肯定會(huì)在一些奶牛中引發(fā)這一過(guò)程，但這不可能是所有奶牛代謝紊亂的原因。特別是，身體狀況過(guò)度的奶牛過(guò)渡性疾病的發(fā)病率顯著較高（Morrow，1976），很難僅僅歸因于感染，除急性炎癥事件外，慢性低度炎癥可能在轉(zhuǎn)歸障礙中起作用。在20世紀(jì)90年代早期，人們發(fā)現(xiàn)脂肪組織能夠產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，如TNFα（Hotamisligil等，1993）。隨著隨后15年發(fā)現(xiàn)的“脂肪因子”的廣泛列表，人類代謝紊亂越來(lái)越多地被視為由肥胖引起的低級(jí)脂肪組織炎癥的產(chǎn)物。脂肪組織現(xiàn)在被認(rèn)為是循環(huán)TNFα的重要來(lái)源，并且包括綿羊在內(nèi)的許多物種的肥胖個(gè)體中血漿TNFα濃度增加（Daniel等人，2003）?；谶@些發(fā)現(xiàn)，感染不再是過(guò)渡期代謝紊亂的炎癥病因的必要組成部分，脂質(zhì)過(guò)氧化物也作為可能的介質(zhì)將血漿脂質(zhì)與炎癥聯(lián)系起來(lái)（Pessayre等，2004）。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)遇到活性氧（ROS）如過(guò)氧化氫時(shí)，產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化物。一些ROS總是在肝臟中產(chǎn)生; 然而，在泌乳早期發(fā)生的事件可能有助于增加ROS的產(chǎn)生。在泌乳早期增加NEFA向肝臟遞送的一種適應(yīng)性是過(guò)氧化物酶體氧化能力的增加（Grum等，1996），脂肪酸氧化的替代途徑。增強(qiáng)的過(guò)氧化物酶體氧化增加了細(xì)胞的總氧化能力，但該途徑的第一步產(chǎn)生過(guò)氧化氫而不是NADH（Drackley，1999），因此它比線粒體氧化更有助于ROS的產(chǎn)生，泌乳早期奶牛的ROS產(chǎn)量增加，加上NEFA濃度增加，增加了脂質(zhì)過(guò)氧化物的形成; 哺乳期和高體重狀態(tài)的轉(zhuǎn)變與脂質(zhì)過(guò)氧化的血漿標(biāo)志物增加有關(guān)（Bernabucci等，2005）。脂質(zhì)過(guò)氧化物激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而改變營(yíng)養(yǎng)代謝（Pessayre等，2004）。此外，ROS對(duì)免疫細(xì)胞特別有害，并且會(huì)降低免疫系統(tǒng)對(duì)感染的反應(yīng)能力（Spears和Weiss，2008），總之，正在出現(xiàn)一種新模型來(lái)解釋許多過(guò)渡性疾病的發(fā)展。侵襲的組合，包括感染，肥胖奶牛的慢性炎癥和脂質(zhì)過(guò)氧化物形成，在過(guò)渡期促進(jìn)全身性炎癥。炎癥會(huì)損害免疫功能，使奶牛更容易受到傳染性疾病的影響，導(dǎo)致新陳代謝不適應(yīng)性變，增加代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，潛在的干預(yù)，基于炎癥的轉(zhuǎn)變障礙理解為解決這些問(wèn)題的新策略打開了大門。氧化應(yīng)激，炎癥級(jí)聯(lián)和代謝途徑的復(fù)雜相互作用允許廣泛的潛在治療以預(yù)防轉(zhuǎn)變病癥，包括抗氧化劑，代謝調(diào)節(jié)劑和抗炎藥物，抗氧化劑，膳食抗氧化劑尤其是維生素E和硒，對(duì)于它們促進(jìn)ROS中和的能力很重要，從而阻止炎癥的發(fā)展。有趣的是，α-生育酚（維生素E）的血漿濃度在過(guò)渡期內(nèi)減少（Weiss等，1990），低抗氧化狀態(tài)與過(guò)渡性牛病有關(guān)（LeBlanc等，2004; Mudron等，1997） ）。補(bǔ)充維生素E產(chǎn)前可改善抗氧化狀態(tài)（Weiss等，1990）。考慮到抗氧化劑在調(diào)節(jié)炎癥中的重要性，多項(xiàng)研究表明，補(bǔ)充維生素E超過(guò)傳統(tǒng)建議可降低臨床乳腺炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，這一點(diǎn)也不足為奇（Smith等，1984; Weiss等，1990）。 。最近，低血漿維生素E濃度與脂肪肝和移位皺胃的發(fā)生率增加有關(guān)（Mudron等，1997）。令人驚訝的是，沒(méi)有已發(fā)表的研究評(píng)估補(bǔ)充維生素E對(duì)肝臟代謝或代謝紊亂發(fā)生率的影響。鑒于補(bǔ)充維生素E可以減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生（Poynter和Daynes，1998）并改善脂肪肝小鼠的肝臟抗氧化狀態(tài)（Soltys等，2001），補(bǔ)充維生素E可以改善過(guò)渡奶牛的肝功能。由于其對(duì)免疫功能的影響及其對(duì)肝功能有益的潛力，建議維生素E以至少1,500 IU /天的速度補(bǔ)充特寫干奶牛，硒是乳制品中最重要的膳食抗氧化劑。雖然當(dāng)維生素E狀態(tài)微不足道時(shí)，對(duì)硒的反應(yīng)最為顯著，但硒在中和ROS中具有獨(dú)特作用，必須獨(dú)立考慮才能達(dá)到最佳健康狀態(tài)。美國(guó)食品和藥物管理局將乳制品中的硒補(bǔ)充限制在0.3 ppm，并且大多數(shù)農(nóng)場(chǎng)補(bǔ)充該水平，限制了過(guò)渡健康策略中對(duì)硒的關(guān)注。飼喂硒酵母而不是無(wú)機(jī)硒源是增加已經(jīng)達(dá)到硒合法限度的動(dòng)物硒狀態(tài)的常用且有效的手段（Salman等，2009）。然而，大多數(shù)證據(jù)表明對(duì)硒的閾值響應(yīng); 一旦達(dá)到最低血漿濃度，可能沒(méi)有進(jìn)一步增加的益處，并且，在許多情況下，這種閾值似乎是用無(wú)機(jī)硒來(lái)源達(dá)到的（Spears和Weiss，2008）。盡管如此，在硒缺乏的土壤，如大湖區(qū)，可能值得考慮使用有機(jī)硒，β-胡蘿卜素，維生素A的前體，也可以作為抗氧化劑（Spears和Weiss，2008），維生素A和β-胡蘿卜素的濃度通常在過(guò)渡期間減少（LeBlanc等，2004）。雖然補(bǔ)充維生素A的濃度高于目前的建議，但在一些研究中改善了乳房健康（NRC，2001），在頭對(duì)頭比較中，過(guò)渡期補(bǔ)充β-胡蘿卜素顯著降低了子宮炎和胎盤滯留的發(fā)生率。維生素A補(bǔ)充劑（Michal等，1994）。飼喂600毫克/天β-胡蘿卜素的奶牛具有與補(bǔ)充120,000IU /天維生素A的奶牛相當(dāng)?shù)难獫{視黃醇濃度（Michal等，1994）。代謝調(diào)節(jié)劑，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）的激動(dòng)劑可通過(guò)幾種機(jī)制改善肝臟代謝。PPARγ激動(dòng)劑（主要靶向外周器官）可降低血漿NEFA濃度，而靶向PPARα（肝臟中的主要同種型）的那些促進(jìn)肝臟中的脂肪酸氧化，限制甘油三酯積累和脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生（Kota等人，2005）。已經(jīng)在過(guò)渡奶牛中評(píng)估了一種PPARγ激動(dòng)劑（2,4-噻唑烷二酮），對(duì)代謝健康具有積極作用（Smith等，2007）。不幸的是，PPAR激動(dòng)劑不太可能在不久的將來(lái)被批準(zhǔn)用于奶牛場(chǎng)，膽堿是一種可以限制氧化應(yīng)激的營(yíng)養(yǎng)素，盡管像PPAR激動(dòng)劑一樣，它不會(huì)直接中和ROS。相反，膽堿可能通過(guò)降低血漿NEFA濃度和促進(jìn)肝臟中甘油三酯的清除來(lái)限制脂質(zhì)過(guò)氧化物的形成（Cooke等，2007）。因此，補(bǔ)充瘤胃保護(hù)的膽堿已顯示在過(guò)渡期間增加血漿α-生育酚濃度（Pinotti等，2003），可能有助于免疫功能和炎癥的調(diào)節(jié)?？寡讋?，通過(guò)使用非甾體抗炎藥（NSAID）直接抑制炎癥已經(jīng)顯示出治療實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的代謝紊亂的希望。吲哚美辛在施用炎性細(xì)胞因子后預(yù)防低血糖癥（Kettelhut等，1987），并且當(dāng)用兩種NSAID治療時(shí)，具有誘導(dǎo)的脂肪肝的小鼠具有降低的肝甘油三酯含量（Yu等，2006），以及其他發(fā)現(xiàn)。低血糖和脂肪肝是許多早期泌乳奶牛面臨的相關(guān)問(wèn)題，這些發(fā)現(xiàn)在嚙齒動(dòng)物中表明NSAIDs也可用于過(guò)渡奶牛。迄今為止，使用NSAID來(lái)對(duì)抗過(guò)渡性牛病已經(jīng)產(chǎn)生了不同的結(jié)果。已經(jīng)評(píng)估了許多NSAID用于治療乳腺炎，并且通常它們?cè)诮档腕w溫方面是有效的，但似乎不會(huì)降低感染的嚴(yán)重程度（Morkoc等，1993）。然而，卡洛芬顯示部分緩解了乳腺炎期間瘤胃收縮的減少（Vangroenweghe等，2005），這可能有助于防止隨后的移位皺胃。同樣，一項(xiàng)研究表明，氟尼辛葡甲胺治療子宮炎可加速子宮復(fù)舊（Amiridis等，2001），但另一項(xiàng)研究表明無(wú)論是全身還是生殖道都沒(méi)有有益效果（Drillich等，2007）?？寡字委煵⑽词冀K如一地改善感染的恢復(fù)，這也許并不奇怪; 畢竟，炎癥是免疫系統(tǒng)試圖對(duì)抗入侵病原體的關(guān)鍵組成部分。NSAID的使用可能更有希望對(duì)抗代謝紊亂中的炎癥，其中它沒(méi)有提供明顯的益處，在診斷出任何疾病之前，只發(fā)現(xiàn)了兩項(xiàng)已發(fā)表的研究，其中NSAIDs被用于過(guò)渡奶牛。在第一項(xiàng)研究中，在哺乳的前五天用乙酰水楊酸鹽（阿司匹林）處理的奶牛的血漿急性期蛋白濃度顯著降低，并且傾向于比對(duì)照產(chǎn)生更高的產(chǎn)奶峰（Bertoni等，2004）。相反，最近的一篇文章顯示，在哺乳的前三天給予氟尼辛葡甲胺沒(méi)有益處（Shwartz等，2009）。事實(shí)上，這種治療在哺乳的第一周抑制了采食量和產(chǎn)奶量。然而，這兩項(xiàng)研究都太小（每次治療<15頭奶牛），以評(píng)估對(duì)轉(zhuǎn)換障礙發(fā)生率的影響。此外，重要的是要注意雖然NSAID經(jīng)常被集中在一起，不同的化合物具有不同的作用方式，副作用和清除率，這些因素一起使得評(píng)估NSAIDs在鎮(zhèn)痛之外的效果非常重要。該領(lǐng)域的未來(lái)研究可能提供將短期NSAID治療視為預(yù)防轉(zhuǎn)變性疾病的措施的機(jī)會(huì)。結(jié)論，越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎癥可能是許多轉(zhuǎn)變障礙發(fā)展的關(guān)鍵因素。因?yàn)樗鼘?dǎo)致免疫功能受到抑制和營(yíng)養(yǎng)代謝改變，所以炎癥可能在過(guò)渡期間常見的感染和代謝紊亂之間提供新的聯(lián)系。該模型表明，干旱牛日糧中的膳食抗氧化劑應(yīng)該在掙扎于過(guò)渡性牛病的農(nóng)場(chǎng)進(jìn)行重新評(píng)估。其他步驟，例如β-胡蘿卜素或瘤胃保護(hù)的膽堿的摻入，也可以幫助預(yù)防氧化應(yīng)激和隨后的炎癥。未來(lái)的研究可能會(huì)提供額外的工具來(lái)直接對(duì)抗轉(zhuǎn)型奶牛的炎癥。