柏美娟博士：《緩控釋技術在動物生產(chǎn)中的應用》

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緩控釋技術在動物生產(chǎn)中的應用

柏美娟博士 湖南普菲克生物科技有限公司品控總監(jiān)

一、緩控釋技術介紹

1.飼料行業(yè)發(fā)展初級階段

·改革開放以來，我國畜禽養(yǎng)殖的高速發(fā)展，飼料產(chǎn)量呈爆發(fā)式增長;

·飼料企業(yè)魚龍混雜;

·整個飼料行業(yè)處于粗獷式階段;

·資源浪費、環(huán)境污染、危害動物健康。

2.飼料行業(yè)發(fā)展的精準營養(yǎng)階段

·“粗放式” 生產(chǎn)方式必將被淘汰，飼料工業(yè)將進入“精準營養(yǎng)” 時代；

·精準營養(yǎng)的目的：營養(yǎng)最優(yōu)化、合成代謝最大化、分解代謝最小化、實現(xiàn)飼料養(yǎng)殖業(yè)的“節(jié)約、高效、優(yōu)質和健康”。

3.精準營養(yǎng)的關鍵要素

·關注點：

(1)營養(yǎng)物質濃度、營養(yǎng)配比的精準化精準評定飼料原料的營養(yǎng)價值精準評估不同動物營養(yǎng)需要量平衡日糧配方設計。

(2)飼養(yǎng)管理精準化

按品種、性別、生長階段、環(huán)境條件調節(jié)飼料配方智能化的飼喂設備和動物監(jiān)測設備。

·忽略點:功能性物質作用位點的精準化，如何實現(xiàn)？

4.緩控釋制劑在飼料行業(yè)的應用

種類	作用機制	應用缺陷
微生態(tài)	調節(jié)微生態(tài)平衡，抑制有害菌過度繁殖	制粒高溫
植物精油	抑菌殺菌	揮發(fā)性
中鏈脂肪酸	抑菌殺菌	消化道前端損失
氧化鋅	收斂，抑菌	高鋅、胃液損失
短鏈脂肪酸	后腸道供能、調節(jié)微生態(tài)平衡	臭味、吸潮、消化道前端損失
半胱胺	促生長，提高飼料轉化效率，改善肉質	易潮解，易氧化，消化道刺激， 反饋抑制

5.緩控釋制劑的定義

中國藥典2005年版

•緩釋制劑：指藥物能在較長時間內持續(xù)緩慢釋放藥物以達到長效作用的一類制劑。

•控釋制劑：指藥物在預定時間內，以預定速度恒定釋放，使血濃長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。

•遲釋制劑：指在給藥后不立即釋放藥物的制劑， 包括腸溶制劑， 結腸定位制劑和脈沖制劑。

6.緩控釋技術在藥物中的發(fā)展過程：

糖衣包衣：

1）、避光、防潮、隔絕空氣，掩蓋藥物的不良氣味，改善外觀并易于吞服。

2）、生產(chǎn)方式落后，生產(chǎn)工藝復雜。

3）、使用大量糖粉和滑石粉，片重增加50-100%，容易出現(xiàn)裂片，崩解超時等問題。

薄膜包衣：

1）、操作簡便，節(jié)約材料和勞力等，成本較低。

2）、高分子聚合物衣膜，片重僅增加2%-4%。

3）、對崩解及藥物溶出的不良影響較包糖衣小。

緩控釋微丸：

1、可做到定時定位釋放，更有針對性，發(fā)揮藥物的最佳療效

常用劑型	特點
鹽酸二甲雙胍片	1小時內在食道和胃液迅速崩解溶出，導致惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉和金屬味等
二甲雙胍腸溶片	酸性胃液不溶，進入小腸才開始崩解，若不能在小腸上段迅速崩解和溶出，吸收可能大大降低
二甲雙胍緩釋片	降低胃腸道刺激，緩慢釋放，延長藥物作用時間

7.緩控釋制劑的釋放特點：

·血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低藥物毒副作用；

·作用位點緩慢釋放，降低胃腸道刺激，減少用藥總劑量，提高生物利用度；

8.緩控釋制劑的分類：

·骨架型（基質型）緩、控釋制劑

·膜控型（包衣型）緩、控釋制劑

·其它：滲透泵控釋制劑

9.緩控釋制劑釋藥原理與方法：

• 原理：溶出、擴散、滲透壓

• 方法：控制包衣厚度、包衣材料、可溶性聚合物孔道釋藥等控制藥物釋放速度

10.緩控釋制劑的質量評價

為確保國產(chǎn)仿制藥的質量，達到與原研制劑體內外療效一致的水平，對仿制藥進行一致性評價。

•藥學等效：劑量、質量和純度

•生物等效：溶出度儀評價藥物溶出速率

11.緩控釋產(chǎn)品的設計：應關注功能性物質的釋放位點：

·消化道結構差異（單胃/ 反芻/水產(chǎn)）

·體溫

·消化道各段的停留時間

· PH

·消化酶

12.緩控釋技術在動物生產(chǎn)上的應用研究

過瘤胃技術：

·過瘤胃技術：耐受瘤胃PH和抵抗瘤胃微生物發(fā)酵降解

·過瘤胃技術=遲釋技術+腸溶技術

結腸定位釋藥技術：

•結腸定位釋藥技術：使功能物質如SCFA在結腸靶向釋放。

二、緩控釋技術研究與應用案例 1：緩控釋型包膜丁酸鈉

1.飼料替抗的目標：

·飼用抗生素的使用被認為是二十世紀畜牧業(yè)生產(chǎn)最偉大的生物技術，以亞治 療劑量應用于飼料中，用以保障動物健康、促進動物生長與生產(chǎn)、提高飼料利用效率。

· 隨著限抗、禁抗法規(guī)的頒布、實施，尋找替代飼用抗生素的新型飼料添加劑 或方法迫在眉睫。

·抗生素作促生長劑的主要作用與腸道相關：殺菌、預防疾病；調整腸道微生 物結構；促進養(yǎng)分消化吸收。

·替抗產(chǎn)品的終極目標：保障動物的腸道健康。

2.改善腸道健康的策略：改善動物生長性能，提高經(jīng)濟效益！

3.短鏈脂肪酸（丁酸）來源：

·內源性短鏈脂肪酸由食物中的纖維和抗性淀粉在結腸中經(jīng)厭氧發(fā)酵產(chǎn)生,主要是丁酸、醋酸和丙酸， 比例是90:30:50。

· 外源性丁酸，分子式為CH3CH2CH2COOH，為無色至淺黃色透明油狀液體。由于丁酸具有游離性和揮發(fā)性的特點，飼料生產(chǎn)中常將其制成相對穩(wěn)定的鈉鹽，即丁酸鈉。

·丁酸鈉是正丁酸的鈉鹽，分子式為C4H7O2Na，呈白色或類白色絨毛狀粉末

4.丁酸鈉對腸道的作用：

·促進采食量: 增加幼雛胰島素分泌增加采食量

·改善小腸形態(tài)：可顯著降低十二指腸的隱窩深度， 提高絨毛高度與隱窩深度的比值，促進小腸消化吸收功能

·腸道細胞的能量來源:為結腸黏膜上皮細胞快速供能（提供結腸黏膜能量源總需要的70%，腸細胞偏愛的能量源），促進腸道細胞增殖、分化。抑制腸粘膜炎癥反應和結腸炎發(fā)生率。

·調節(jié)后腸菌落平衡：促進有益菌 抑制病原菌

5.市場常見的丁酸類產(chǎn)品：

（1）原粉丁酸鈉的應用局限性：:口服的SCFAs 在近端的腸道全部被吸收，不能到達大腸 通過增加原粉用量不能改善無緩釋功能的丁酸在腸道的供能問題。

（2）其他丁酸類產(chǎn)品：

產(chǎn)品	含量 %	產(chǎn)品特點	作用位點
制粒丁酸鈉	50-98	物理混合后制粒，部分解決了產(chǎn)品流散性問題和臭味	不能過胃，釋放位點主要在胃
丁酸甘油酯	13-21	酯化處理后可以過胃，在腸道發(fā)揮作用	進入小腸后開始釋放，作用位點可以到達后腸
丁酸梭菌		后腸厭氧環(huán)境定植產(chǎn)丁酸	后腸
包膜丁酸鈉	30	1.包膜技術，可以過胃后在腸道釋放； 2.  解決了吸潮和臭味問題；3.包膜工藝減少飼料加工損失	進入小腸后開始釋放，作用位點可到達后腸

6.丁酸類產(chǎn)品的正確選擇

·粉末丁酸鈉、制粒丁酸鈉：促進采食量

·三丁酸甘油酯/包膜丁酸鈉過胃，前腸延續(xù)至后腸 效果與后腸送達量有關

·雙鹽緩沖丁酸鈉：改善小腸形態(tài)，促進小腸消 化吸收功能

·丁酸梭菌：后腸

7.緩控釋包膜丁酸鈉：通過緩控釋雙層包膜技術，使丁酸鈉在胃、十二指腸、空腸和回腸前端小部分緩慢釋放，大部分送達至回盲部后發(fā)生作用，達到“精準營 養(yǎng)”的目的！

·丸芯由丁酸鈉原粉制成的直徑幾 百微米的芯材。

·包膜內層—緩釋層 可控制釋放速度，并確保緩 慢釋放。

·包膜外層—保護層 減少丁酸鈉和胃粘膜接觸， 提高在胃中的耐受性。

8.緩控釋包膜丁酸鈉在消化道的釋放機理

·保護層在PH環(huán)境、酶的作用下開始溶蝕，緩釋層上開始形成微孔或彎曲小道，開始緩慢釋放丁酸。

·保護層保護丁酸鈉不與胃粘膜接觸。

·緩釋層上繼續(xù)形成無數(shù)微孔或彎曲小道，同時緩釋層 也開始緩慢溶蝕，緩釋膜的通透性越來越強，使丁酸在整個后腸段持續(xù)緩慢釋放；

9.丁酸類產(chǎn)品的質量評價

·大多數(shù)產(chǎn)品釋放速度太快，在胃液2小時后，大部分釋放，被胃和小腸吸收，無法送達至結腸部位——“包不住”

· 一類產(chǎn)品釋放速度太緩慢，能送達至結腸部位，但結腸段釋放量速度太慢，42%隨糞便排出體外—— “放不出”

10.緩控釋包膜丁酸鈉（豬用）的體外溶出度：

·保護層：使丁酸鈉在胃內得到一定的保護，85%左右可順利通過胃到達小腸部 位；

·緩釋層：小部分在小腸緩慢釋放，大部分至結腸內緩慢釋放，可達50%丁酸在 結腸內釋放利用。

11.緩控釋包膜丁酸鈉（豬用）的儲存穩(wěn)定性：在常溫貯存條件下，丁酸鈉含量變化差異不顯著，質量穩(wěn)定

三、緩控釋技術研究與應用案例２：緩控釋型包膜半胱胺

1.半胱胺簡介：

·半胱胺又稱β-巰基乙胺, 分子式為H2N-CH2-CH2-SH, 因其結構中有活性的巰基和氨基而具有多種生物學功能。

·半胱胺是天然存在于動植物體內的生理活性物質, 在體內半衰期短, 代謝快, 無殘留。歐洲藥品評估委員會已將其歸為“無需制定最大殘留量的有機物”，可用于所有生產(chǎn)畜產(chǎn)品的哺乳動物。

2.半胱胺的特點與作用：

特點：

·綠色：非激素、非類激素、非抗生素、非 轉基因

·安全性：半衰期短、代謝快、無殘留、無 污染

作用：

·提高日增重

• 降低料肉比

• 提高瘦肉率

• 改善胴體品質

• 提高機體免疫力

3.半胱胺的應用優(yōu)勢

·強化大豬料：促生長+降低料比+提高瘦肉率+改善肉質。

• 反芻料：高效且安全的快速育肥產(chǎn)品。

• 蛋禽料：提高淘汰蛋雞的胴體重。

• 肉禽料：提高肉雞的胴體重和屠宰率，不增加脂肪沉積。

4.半胱胺鹽酸鹽的應用局限性：

·易潮解結塊，不耐高溫

·易氧化

·有特殊氣味，適口性差

·過量半胱胺誘發(fā)消化道潰瘍

2.緩控釋包膜半胱胺：

•防潮抗?jié)?/font>

•遮光抗氧化

•掩飾異味

•精準釋放

•避免潰瘍

四、總結與展望

·緩控釋技術在動物生產(chǎn)上的應用已日趨成熟；

·通過緩控釋包膜技術，使功能成分到達作用位點靶向釋放，并保持功能成 分的釋放一直處于最佳的有效范圍內，從而降低胃腸道刺激、提高生物利用度營養(yǎng)，達到“精準營養(yǎng)”的目的；

·耐高溫益生菌方面：耐高溫包材的研究（醫(yī)藥緩控釋技術缺乏對耐高溫包 材的研究）、益生菌的儲存問題、包膜工藝中的損失問題等還有待解決。

原創(chuàng)： 王銀星 殷繼勛 來源：大帝漢克