鴨漿膜炎病藥物防治研究進(jìn)展

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鴨疫里氏桿菌 (Riemerella anatipestifer ， RA) 病，又稱鴨傳染性漿膜炎。主要侵害 2 周齡～ 7 周齡小鴨，發(fā)病嚴(yán)重，死亡率高達(dá) 60% 以上，且分布廣泛。自 1932 年在美國紐約長島發(fā)現(xiàn)以來，現(xiàn)在世界各個(gè)養(yǎng)鴨地區(qū)均有發(fā)生。防治措施主要有疫苗預(yù)防和藥物防治，據(jù)張大丙等 [1] 、 Pathamasophon P 等 [2] 報(bào)道國外鴨 RA 已有 21 個(gè)血清型，我國存在至少 13 種血清型 [3] 。 RA 血清型較多，不同血清型對(duì)異型強(qiáng)毒沒有保護(hù)力或保護(hù)力很低，所以疫苗保護(hù)率低，藥物防治則是在目前及今后相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)控制該病的主要有效措施。 鴨 RA 在獸醫(yī)微生物學(xué)上 [4] 的地位屬里氏桿菌屬，生長特性類似巴氏桿菌，防治時(shí)應(yīng)優(yōu)選抗革蘭氏陽性菌較強(qiáng)的抗生素及廣譜抗菌藥，如氨基糖苷類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類等。另外，一些具有抗菌活性的中藥及其提取物，如板蘭根、苦參、牛至油、黃連素、大黃苷等及抗菌肽等，也能用于本病的防治。 1 　抗生素 1.1 　 β- 內(nèi)酰胺類抗生素及 β- 內(nèi)酰胺酶抑制劑 此類藥物抗菌機(jī)制是與細(xì)菌內(nèi)膜蛋白質(zhì)分子 (Penicllin binding proteins ， PBPs) 相結(jié)合， PBPs 可以活化細(xì)胞壁中轉(zhuǎn)肽酶和羧肽酶等，其與 β- 內(nèi)酰胺環(huán)類抗生素結(jié)合后便失去活性，導(dǎo)致細(xì)胞壁肽鏈交聯(lián)中止，同時(shí)抑制正常糖肽結(jié)構(gòu)的形成，最終抑制細(xì)胞壁的合成而呈現(xiàn)殺菌作用。多數(shù)革蘭氏陰性菌能產(chǎn)生水解 β- 內(nèi)酰胺環(huán)的 β- 內(nèi)酰胺酶而使此類抗生素失去活性，而 β- 內(nèi)酰胺酶抑制劑與此類抗生素聯(lián)合應(yīng)用可滅活 β- 內(nèi)酰胺酶而發(fā)揮抗生素原有的抗菌作用。常用的 β- 內(nèi)酰胺酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦，常見復(fù)方制劑有阿莫西林＋克拉維酸、氨芐西林＋舒巴坦、頭孢哌酮＋舒巴坦等。 治療鴨 RA 病常用的青霉毒類藥物有阿莫西林和氨芐西林。阿莫西林、氨芐西林是兩種半合成廣譜青霉素類抗生素，作用范圍較青霉素廣泛，過敏反應(yīng)少，肌注、內(nèi)服均易吸收。劉穎等 [5] 對(duì)全國各地 85 株 RA 菌進(jìn)行藥敏檢測(cè)發(fā)現(xiàn)， 100% 對(duì)氨芐西林、阿莫西林敏感。黎滿香等 [6] 2003 年對(duì)湖南株鴨 RA 進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，結(jié)果表明對(duì)阿莫西林、氨芐西林均呈高敏 ( ＞ 15 mm) ，可見大多地區(qū) RA 菌株對(duì)上述兩藥均敏感，也有部分地區(qū)的菌株對(duì)氨芐西林不敏感。趙瑞宏等 [7] 對(duì)分離自安徽的 11 株鴨 RA 菌進(jìn)行藥敏試驗(yàn)表明，氨芐西林的高敏率為 0 ，中敏率為 18.2% ， 81.8% 耐藥，估計(jì)是氨芐西林在本地區(qū)的細(xì)菌感染中應(yīng)用較為廣泛而選擇出耐藥菌株所致。 頭孢菌素類為廣譜半合成 β- 內(nèi)酰胺類抗生素，殺菌力強(qiáng)，抗菌譜廣，毒性小，主要作用于抗生素結(jié)合蛋白 (PBPs) ，其結(jié)構(gòu)上 R 1 基團(tuán)決定本類藥物的抗菌性質(zhì)，此基團(tuán)含 2- 氨基噻唑結(jié)構(gòu)可使抗菌活性增強(qiáng) [8] 。防治鴨漿膜炎多用第 2 、第 3 代頭孢菌素，如頭孢噻呋、頭孢噻吩、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢哌酮等。 頭孢噻呋是美國普強(qiáng)公司于 20 世紀(jì) 80 年代開發(fā)成功的畜禽專用第 3 代頭孢菌素類藥物，抗菌譜廣且活性強(qiáng)。 Shryock T R 、 Salmon S A 等對(duì)獸醫(yī)臨床分離的禽病原菌的抑菌試驗(yàn)表明，對(duì)溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌的 MIC 值均 ¡Ü0.06 ¦Ìg/mL 。王付民等 [9] 對(duì)頭孢噻呋的體外抗菌活性研究表明，獸醫(yī)臨床分離的巴氏桿菌 MIC 值為 0.003 125 ¦Ìg/mL ～ 0.012 5 ¦Ìg/mL 。 Chang C F 等 [10] 報(bào)道，頭孢噻呋對(duì)鴨 RA 的 MIC 值 0.12- ＞ 32 ¦Ìg/mL ；實(shí)驗(yàn)室攻毒治療試驗(yàn)表明，單劑量 2 mg/kg 體重皮下注射治療鴨傳染性漿膜炎，治愈率可達(dá) 73% ，而對(duì)照死亡率則高達(dá) 90% ，試驗(yàn)證明頭孢噻呋用于治療鴨漿膜炎將具有優(yōu)異效果。 頭孢噻吩、頭孢曲松、頭孢噻肟等 [11] 均是用于治療鴨 RA 病的常用頭孢類藥物。與 PBPs 具有很強(qiáng)的結(jié)合親和力，主要抑制細(xì)胞壁肽多糖的形成，對(duì)耐一代頭孢菌素和慶大霉素的鴨 RA 有效。頭孢哌酮為超廣譜抗生素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而產(chǎn)生殺菌作用，在體外除對(duì)各種臨床致病菌株都有活性以外 [12] ，還能耐受多種 β- 內(nèi)酰胺酶的破壞，因此對(duì)其他頭孢菌素耐藥的菌株本品有效。劉穎等對(duì)鴨 RA 的藥物敏感性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，全國各地共 85 株 RA 菌株均對(duì)頭孢噻肟、頭孢呋新、頭孢噻吩等敏感。

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1.2 　氨基糖苷類藥物 該類抗生素主要作用于細(xì)菌體內(nèi)的核糖體，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成過程，使合成異常蛋白，對(duì)靜止期細(xì)菌的殺滅作用強(qiáng)。其突出特點(diǎn)是水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌譜廣，對(duì)多種革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌及結(jié)核桿菌均有效。由于其脂溶性差，口服吸收不好，多以肌注用藥，有部分或完全交叉耐藥性。防治鴨漿膜炎有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、阿米卡星、小諾米星、安普霉素等。鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素在早期獸醫(yī)臨床上發(fā)揮有重要作用，隨應(yīng)用時(shí)間的延長，耐藥性較為普遍，之間有部分或完全交叉耐藥性。目前治療鴨 RA 病多選擇氨基糖苷類藥物，如阿米卡星、小諾米星、安普霉素等。 阿米卡星為卡那霉素 A 的衍生物，半合成氨基糖苷類藥物?？锅?/font> RA 菌活性較強(qiáng)，且與前 3 種氨基糖苷類藥物間無交叉耐藥性，自上世紀(jì)末以來在獸醫(yī)臨床上應(yīng)用非常廣泛。何輝等 [13] 2005 年對(duì)廣東 10 株鴨 RA 的藥敏試驗(yàn)表明， 50% 菌株對(duì)阿米卡星敏感， 50% 菌株產(chǎn)生耐藥。劉穎等 (2005)K-B 紙片法對(duì) 85 株 RA 藥敏分析結(jié)果，對(duì)阿米卡星的高敏率為 43.5% ，耐藥率為 25.9% 。黎滿香等 (2003) 發(fā)現(xiàn)湖南某鴨場(chǎng) RA 對(duì)阿米卡星呈現(xiàn)中敏。隨著應(yīng)用的廣泛，也出現(xiàn)一定的耐藥現(xiàn)象，應(yīng)根據(jù)地區(qū)藥敏監(jiān)測(cè)情況，合理選用此藥。 小諾米星抗菌譜、抗菌活性類似阿米卡星，主要抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，并有破壞細(xì)胞膜的作用。突出特點(diǎn)是對(duì)氨基糖苷轉(zhuǎn)移酶穩(wěn)定，此酶能使卡那霉素、慶大霉素、阿米卡星等鈍化，并對(duì)乙?；D(zhuǎn)移酶 AAC 的耐藥菌株也有抗菌作用，即本品對(duì)產(chǎn)酶的氨基糖苷類耐藥菌株有效。安普霉素是獸醫(yī)專用的氨基糖苷類抗生素 [14] ，能有力阻止細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，對(duì)其他抗生素耐藥的細(xì)菌有較強(qiáng)作用。多種菌類的試驗(yàn)表明， 90% 以上對(duì)安普霉素敏感，屬正在推廣的防治鴨 RA 病的藥物。 1.3 　四環(huán)素類藥物 四環(huán)素類抗生素主要通過與細(xì)菌核糖體 30 S 亞基在 A 位上特異性結(jié)合，阻止氨基酰 -RNA 在該位置上的聯(lián)結(jié)，抑制肽鏈延長和蛋白質(zhì)合成。另一機(jī)制是引起細(xì)菌胞質(zhì)膜通透性改變，使胞內(nèi)的核苷酸等主要營養(yǎng)物質(zhì)外泄，而迅速抑制 DNA 復(fù)制。該類藥物主要有金霉素、四環(huán)素、土霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等。 金霉素、土霉素、四環(huán)素是早期的四環(huán)素類藥物，現(xiàn)因應(yīng)用時(shí)間過長、耐藥嚴(yán)重，已較少作為治療用。多西環(huán)素則以其優(yōu)良的抗菌特性、吸收特性及廣泛的抗菌譜在獸醫(yī)臨床上發(fā)揮著重要作用，在應(yīng)用于獸醫(yī)臨床 30 多年以來取得了良好效果。內(nèi)服后吸收迅速，生物利用度高，組織滲透力強(qiáng)， 易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。 體內(nèi)、外抗菌活性較土霉素、四環(huán)素強(qiáng) 2 倍～ 10 倍。劉穎 (2005) 對(duì) 85 株 RA 藥敏分析結(jié)果表明，對(duì)多西環(huán)素有 100% 的高敏率。但部分地區(qū)也有耐藥現(xiàn)象，黎滿香等 (2004) 、李峰等 (2003) 研究發(fā)現(xiàn)湖南、山東出現(xiàn)耐藥菌株。米諾環(huán)素在本類抗生素中，抗菌活性最強(qiáng)，并具有長效性質(zhì)；口服吸收良好、生物利用度高，全身分布廣泛，群體給藥方便，且作為新藥與多西環(huán)素?zé)o交叉耐藥性，用于治療鴨 RA 病將具有良好的臨床效果。

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1.4 　氯霉素類藥物 氯霉素抗生素易透入細(xì)胞內(nèi)對(duì)致病菌發(fā)揮強(qiáng)大的抗菌作用，但毒性較大。該類藥物主要有氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考。氯霉素因抑制骨髓造血機(jī)能而禁止使用于所有食品動(dòng)物。甲砜霉素克服了氯霉素的毒性，但是不能解決其耐藥性問題，因此甲砜霉素在上市不久便出現(xiàn)了耐藥性，當(dāng)前治療鴨 RA 病本類藥物首選氟苯尼考。 氟苯尼考是由先靈 - 保雅公司研制的動(dòng)物專用抗生素，特點(diǎn)是抗菌活性強(qiáng)、吸收良好、分布廣泛，無潛在致再生障礙性貧血作用 [15] ，對(duì)甲砜霉素和氯霉素耐藥的菌株仍對(duì)本品仍敏感。自 1998 年在中國上市以來主要用于治療鴨 RA 病、大腸埃希菌病。吳南洋 (2000) 通過體外抑菌試驗(yàn)及臨床治療發(fā)現(xiàn)， 7 株 RA 均對(duì)氟苯尼考高敏；按 20 mg/kg 體重肌注或皮下注射治療鴨 RA 感染，治愈率達(dá) 85% 以上； 5% 氟苯尼考注射劑，按 1¡Á10 － 3 濃度飲水 3 d ，治愈率達(dá) 85% 以上。劉小艷 [16] 用 10% 氟苯尼考注射液肌注 (25 mg/kg 體重 ) 治療鴨漿膜炎，連用 3 d ，有效率達(dá) 97.7% ，治愈率達(dá) 95.1% 。在臨床應(yīng)用上取得很好的效果，且未見有耐藥菌株報(bào)道，目前仍是治療鴨 RA 病的首選藥物之一，但隨著應(yīng)用時(shí)間延長，應(yīng)適時(shí)進(jìn)行藥敏檢測(cè)并進(jìn)行耐藥分析。 1.5 　抗菌肽 抗菌肽 (antibacterial peptide ， ABP) 又稱抗微生物肽或肽抗生素，廣泛分布于細(xì)菌、病毒和各種動(dòng)植物體內(nèi)。具有廣譜抗菌作用，能殺死抗生素耐藥菌株，且殺菌機(jī)制使病原菌不易產(chǎn)生耐藥性突變，其殺菌機(jī)理獨(dú)特有望開發(fā)成為新一代抗菌藥物，且能夠歸避化學(xué)抗生素的藥物殘留和耐藥現(xiàn)象兩大問題，其將在以后的獸醫(yī)抗菌臨床及治療鴨 RA 感染上發(fā)揮重要作用。華南農(nóng)業(yè)大學(xué)研制的抗菌肽通過對(duì)豬、雞、蝦的臨床中試，抗菌效果顯著 [17-18] 。但是天然抗菌肽的提取純化工藝復(fù)雜，成本較高，用基因工程方法生產(chǎn)又可能對(duì)宿主菌有殺傷作用而影響其表達(dá)等限制性因素，會(huì)影響其在臨床上的應(yīng)用。

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2 　合成抗菌藥物 2.1 　氟喹諾酮類藥物 氟喹諾酮類藥物 (FQs) 主要作用于細(xì)菌的 DNA 旋轉(zhuǎn)酶 (DNA Gyrase) ，抑制 DNA 合成而致細(xì)菌死亡，還通過 ¡° 抗生素后效應(yīng) ¡± 而發(fā)揮殺菌作用 [19] 。其特點(diǎn)是抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng) ( 在體外很低的藥物濃度即可顯示高度的抗菌活性， MIC 值最小可達(dá) 0.001 25 ¦Ìg/mL) 、臨床療效好、動(dòng)力學(xué)性質(zhì)優(yōu)良 ( 吸收快、體內(nèi)分布廣泛，可多途徑投藥 ) 、與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性等。治療鴨 RA 病最常用的是第 3 、第 4 代產(chǎn)品，如諾氟沙星、洛美沙星、左旋氧氟沙星、環(huán)丙沙星、恩諾沙星、加替沙星及奧比沙星等。 環(huán)丙沙星、恩諾沙星、左旋氧氟沙星抗菌活性較諾氟沙星、洛美沙星強(qiáng)，平均強(qiáng) 2 倍～ 4 倍。自 20 世紀(jì) 80 年代末環(huán)丙沙星、恩諾沙星投放中國市場(chǎng)以來，其在鴨漿膜炎等細(xì)菌病的治療中占有舉足輕重的地位，至今仍有一些菌株對(duì)其敏感。與此同時(shí)，由于其在臨床上的大量使用，甚至是濫用，其耐藥性也最嚴(yán)重 [20-21] 。王銘杰 (1999) 報(bào)道獸醫(yī)臨床分離的大腸埃希菌對(duì) FQs 的耐藥率超過 71% 。楊漢春 (2003) 調(diào)查了 71 株雞源大腸埃希菌對(duì) 9 種 FQs 的耐藥性，結(jié)果表明臨床分離株對(duì)環(huán)丙沙星、恩諾沙星等耐藥率均超過 55% ，最高可達(dá) 99% 。鴨 RA 菌株的耐藥分析未見報(bào)道，但不排除有耐藥菌株，用環(huán)丙沙星、恩諾沙星、左旋氧氟沙星等治療鴨漿膜炎時(shí)應(yīng)通過藥敏試驗(yàn)確定。 加替沙星由日本杏林公司研制于 1999 年，在美國首次上市，是一種新型廣譜 8- 甲氧氟喹諾酮抗生素，口服易吸收，絕對(duì)生物利用度為 96 % 。對(duì)革蘭氏陽性菌、革蘭氏陽性菌活性為環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的 2 倍～ 32 倍，且對(duì)已發(fā)生基因突變的環(huán)丙沙星耐藥菌株，加替沙星的殺菌作用為環(huán)丙沙星的 4 倍以上。且本品與其他同類藥物交叉耐藥性低，是目前日益推廣的治療鴨漿膜炎 FQs 藥物。 奧比沙星 [22] 與恩諾沙星、單諾沙星同為第 3 代氟喹諾酮類動(dòng)物專用抗菌藥物。國外將該藥用作治療豬和牛等家畜的肺炎與腹瀉病的特效藥，還未用于治療禽病。其抗菌活性較高，生物利用度高達(dá) 89% ～ 100 % ，且用藥后吸收及組織穿透性強(qiáng)，無體內(nèi)積蓄、無殘留。是一個(gè)頗具特色、總體效果優(yōu)于恩諾沙星和單諾沙星的動(dòng)物專用抗菌藥，可用于防治鴨 RA 病，在國外已有制劑上市，我國尚處于研發(fā)階段。

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2.2 　磺胺類藥物 磺胺類藥物能夠抑制細(xì)菌的核酸代謝而發(fā)揮抗菌作用，是最早人工合成的有效的治療廣泛性細(xì)菌感染的藥物。其在一定的歷史時(shí)期內(nèi)曾作為抗感染和治療傳染病的中流砥柱，但由于細(xì)菌耐藥性的增加及更為安全有效的抗生素的問世，其重要性已逐漸降低，在防治鴨 RA 病感染時(shí)，已逐漸被較新的抗菌性質(zhì)優(yōu)良、動(dòng)力學(xué)性質(zhì)優(yōu)良及安全性較高的藥物所替代，如氟喹諾酮類、頭孢菌素類等。主要原因之一是磺胺類藥敏感菌無論在體內(nèi)、體外極易產(chǎn)生耐藥性，且磺胺藥物之間交叉耐藥性嚴(yán)重，其次是安全范圍小，副作用多 ( 抑制免疫功能、腎毒性強(qiáng) ) ，對(duì)食品動(dòng)物有降低產(chǎn)蛋、影響采食和藥物殘留等問題，現(xiàn)絕大多數(shù)磺胺藥在蛋禽產(chǎn)蛋期、肉禽中均被禁用。

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3 　抗菌中藥及其提取物 在化學(xué)合成抗菌藥物大量使用甚至濫用的今天，鴨 RA 的耐藥譜不斷擴(kuò)大，抗菌藥物的防治效果不斷下降。且化學(xué)藥物易在鴨體內(nèi)形成殘留，嚴(yán)重影響人類健康和公共衛(wèi)生安全。大量實(shí)踐表明，中草藥及中藥復(fù)方制劑對(duì)鴨漿膜炎有較好的防治效果，并具有殘留低、治愈率高、無耐藥性等特點(diǎn)。中藥防治鴨漿膜炎更符合當(dāng)今社會(huì)倡導(dǎo)的綠色養(yǎng)殖要求，有著廣闊的應(yīng)用前景。 許多研究表明，單味中藥及復(fù)方中藥皆具有一定的抑菌作用，如盧玉葵等 [23] 研究 40 種中藥對(duì)鴨 RA 的體外抑菌效果，發(fā)現(xiàn)黃連、大黃、黃柏、板藍(lán)根、石榴皮、薄公英等均對(duì) RA 有較強(qiáng)抑制作用。徐云會(huì)等 [24] 用中藥制劑 ¡° 漿炎速停 ¡±( 主要成分為中藥 ) 治療鴨漿膜炎，治愈率達(dá) 89.7% ，有效率達(dá) 92.0% 以上，臨床效果顯著。 牛至油是一種從自然界植物 ¡° 牛至 ¡± 中提取的揮發(fā)油，是一種新型動(dòng)物保健藥物。其主要成分有香芹酚、麝香草酚、百里酚、香荊芥酚等。酚類化合物有較強(qiáng)的抗菌活性，能迅速穿透病原微生物的細(xì)胞膜，破壞其正常代謝機(jī)能，并有效阻止線粒體內(nèi)的呼吸氧化過程，使病原微生物喪失能量而死亡。多家資料表明，牛至油在稀釋至 4 000 倍～ 5 000 倍時(shí)仍具有較強(qiáng)抗菌活性，并對(duì)多種細(xì)菌有效。因此牛至油是今后用于治療鴨 RA 感染，尤其是治療耐藥廣泛的 RA 菌株感染的重要中藥。

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4 　結(jié)語 由于大量抗生素及抗菌藥用于治療鴨疫里氏桿菌病，造成鴨 RA 耐藥現(xiàn)象日益增多，耐藥率高且廣泛，交叉耐藥性多。因此，臨床防治鴨漿膜炎時(shí)，有條件的地區(qū)應(yīng)首先進(jìn)行藥物敏感性檢測(cè)，根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感性高的藥物。無條件的地區(qū)可以采取聯(lián)合用藥，提高治療效果。常見的聯(lián)合用藥方法有，適當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用抗生素，如多西環(huán)素 - 氟苯尼考、環(huán)丙沙星 - 氨芐西林、頭孢菌素 - 酶抑制劑及頭孢菌素類 - 氟喹諾酮類藥物等。也可以采用中西藥復(fù)方，如姚林宇 (2005) 用中藥黃連、白頭翁、黃柏、黃芪等拌料，阿米卡星注射治療鴨 RA 病，治愈率高達(dá) 96.9% 。陳基 (2002) 用禽菌靈 ( 中藥制劑 ) 拌料，菌必治 ( 西藥 ) 飲水治療嚴(yán)重鴨疫里氏桿菌病，取得良好效果。地方獸醫(yī)部門應(yīng)建立藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)下的抗菌藥物防治制度，以指導(dǎo)臨床有效防治鴨 RA 病。 引自《動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展》

光明動(dòng)物醫(yī)院

謝謝不錯(cuò)?。。。。。?！有知道碳青霉素類藥物用量的嗎？？13105272681 QQ575831526:huahua: :huahua: :huahua: :huahua: :huahua:

hy8039

非常感謝樓主,好東西!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!

jydq

好資料，頂上了。。。。。。。。。。