養(yǎng)殖用戶最好的選擇——喹烯酮

wuyan1012 · 發(fā)表于 2008-8-28 14:27:47

喹烯酮

開(kāi)放分類： 新藥、獸藥、中科院獸藥研究所

• 1　喹烯酮代謝動(dòng)力學(xué)

• 2　喹烯酮的毒理作用

• 3　喹烯酮的藥物殘留和休藥期

• 4　喹烯酮對(duì)動(dòng)物生產(chǎn)的影響

• 4. 1　對(duì)仔豬增重的影響

• 4. 2　對(duì)肉鴨生長(zhǎng)的影響

• 4. 3　對(duì)肉雞生產(chǎn)性能的影響

• 4. 4　對(duì)魚(yú)類生長(zhǎng)的影響

• 5　用法、用量與注意事項(xiàng)
• 6　喹烯酮應(yīng)用前景

喹烯酮(Quinocetone)是中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所最新研制的畜禽抗菌、止瀉、促生長(zhǎng)新藥,是我國(guó)在國(guó)際上首創(chuàng)的一類新獸藥。其化學(xué)名稱為: 3 - 甲基- 2 - 苯乙烯酮基- 喹惡啉-1, 4 - 二氧化物,分子式為C8H14N2O3 ,結(jié)構(gòu)式如圖1所示,分子量306. 5,熔點(diǎn)182. 5～189℃,淡黃色或黃綠色粉末,不溶于水,略溶于部分有機(jī)溶劑,對(duì)光敏感,較易發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)。喹烯酮屬喹惡啉類藥物,可促進(jìn)生長(zhǎng)并提高飼料轉(zhuǎn)化率,對(duì)多種腸道致病菌(特別是革蘭氏陰性菌)有抑制作用,可明顯降低畜禽腹瀉發(fā)生率。該藥效果確實(shí),毒性極低,排泄快,不蓄積,無(wú)殘留,無(wú)三致作用,使用安全。既適用于豬,也適用于禽及水產(chǎn),還適用于幼畜、幼禽的防病促生長(zhǎng)。
　　國(guó)內(nèi)外作為飼料添加劑的獸用藥物有“肉多加”(Carbadox) , 亦稱“痢立清”;“奧拉金”(Olaquindox) ,亦稱“喹乙醇”,“痢菌凈”也稱“乙酰甲喹”(Maquindox)等。上述藥物一般毒性偏大,不適于作為禽用藥物性飼料添加劑。喹乙醇作為藥物
　　飼料添加劑,只用在養(yǎng)豬業(yè)上,有明顯的防病和促生長(zhǎng)作用。由于喹乙醇作為藥物飼料添加劑的毒性偏大(小白鼠口服LD50為3 316 mg/kg體重,大白鼠口服LD50為1 704 mg/kg體重) ,在肉用仔雞的飼料中添加屢見(jiàn)喹乙醇中毒的報(bào)道,我國(guó)政府嚴(yán)格禁止將喹乙醇作為飼料添加劑應(yīng)用于養(yǎng)禽生產(chǎn)。
　　喹烯酮作為新的藥物飼料添加劑,具有防病和促生長(zhǎng)作用[ 1, 2 ] ,其藥效與毒性及體內(nèi)代謝情況完全不同于喹乙醇和肉多加[ 3～5 ] 。用喹烯酮中試產(chǎn)品進(jìn)行的一系列毒性試驗(yàn)表明, 小白鼠口服LD50 為14 398 mg/kg體重,大白鼠口服LD50為8 179 mg/kg體重,其毒性僅為喹乙醇的1 /4,近于無(wú)毒。經(jīng)過(guò)近1萬(wàn)只雞和250多頭豬的藥理和臨床驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),證明喹烯酮有顯著的抗菌和促生長(zhǎng)作用。十多年來(lái),喹烯酮已在國(guó)內(nèi)十余個(gè)省市的一些飼養(yǎng)場(chǎng)和農(nóng)戶中試用,其防病促生長(zhǎng)效果良好,且安全、無(wú)毒副作
用。
　　

1　喹烯酮代謝動(dòng)力學(xué)

　　李劍勇等[ 6 ]對(duì)喹烯酮在豬體內(nèi)的代謝進(jìn)行了觀察。試驗(yàn)豬6 頭, 按單劑量14 C 標(biāo)記的喹烯酮0. 406 5 mg/kg體重(比活度24. 6 μci·mg- 1 )靜脈注射, 30 d后按31. 15 mg/kg體重(比活度5. 187μci·mg- 1 )口服給藥,用液體閃爍譜儀進(jìn)行測(cè)定,結(jié)果:喹烯酮以原藥的形式代謝排出,靜脈注射給藥符合二室開(kāi)放模型,分布半衰期: T1 /2α = 0. 189 9 h,消除半衰期: T1 /2β = 4. 552 8 h,消除速率常數(shù): Kel =0. 865 4 h, AUC = 0. 009 25 mg·L - 1·h- 1 ;口服給藥符合一級(jí)吸收一室開(kāi)放模型, T1 /2ka = 0. 467 8 h,
　　T1 /2β = 3. 744 5 h, Tp = 1. 336 7 h, Cmax = 0. 000 713μg/mL,AUC = 0. 003 03 mg·L - 1·h- 1 ,提示喹烯酮口服給藥后,其吸收較快,消除相對(duì)也較快,生物利用度低。
　　李劍勇等[ 7 ]進(jìn)行的喹烯酮在豬、雞體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明: 豬口服喹烯酮的生物利用度為0. 5% ,雞口服喹烯酮的生物利用度為3. 0%。這說(shuō)明喹烯酮經(jīng)口服給藥后吸收進(jìn)入血液和組織的藥物很少,大部分藥物以原形從胃腸道排出。由此說(shuō)明喹烯酮主要是通過(guò)豬、雞胃腸道而發(fā)揮其促生長(zhǎng)作用的。
　　喹烯酮在豬、雞的代謝動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)都表明其在二者體內(nèi)可廣泛分布,消除半衰期較短,在體內(nèi)的消除很快。

2　喹烯酮的毒理作用

　　王玉春等[ 8 ]進(jìn)行的喹烯酮急性毒性試驗(yàn)表明,大白鼠LD50為8 178. 996 mg/kg體重,小白鼠LD50為14 397. 928 mg/kg體重,均屬實(shí)際無(wú)毒(大白鼠口服LD50為5000 ～15 000 mg/kg體重為實(shí)際無(wú)毒) 。
　　嚴(yán)相林等[ 5 ]進(jìn)行了喹烯酮對(duì)小白鼠精子的畸變?cè)囼?yàn),分別用1 /20、1 /10、1 /5 LD50的劑量,采用灌胃方式給藥,每d 1次,共持續(xù)5 d,末次給藥后30 d進(jìn)行了精子畸變鏡檢。結(jié)果表明,喹烯酮未引起小白鼠精子畸變率的明顯增加。
　　王玉春等[ 3 ]進(jìn)行了長(zhǎng)期飼喂喹烯酮對(duì)小白鼠的致癌試驗(yàn),在小白鼠的飼料中添加75、150、300mg/kg飼養(yǎng)20 個(gè)月后,經(jīng)過(guò)臨床檢驗(yàn)、血液學(xué)檢查、生物化學(xué)檢查和病理組織學(xué)檢查,結(jié)果未發(fā)現(xiàn)喹烯酮有致癌作用。試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)喹烯酮具有一定的防病(死亡率低、發(fā)病率低) 、促生長(zhǎng)以及提高飼料利用率的作用。
　　許建寧等[ 9 ]研究了新獸藥喹烯酮對(duì)大鼠的亞慢性毒性作用。試驗(yàn)表明,喹烯酮對(duì)大鼠的最大無(wú)作用劑量為32. 8mg/ ( kg體重·d) 。

3　喹烯酮的藥物殘留和休藥期

　　根據(jù)美國(guó)食品和藥物管理局規(guī)定,依據(jù)公式:安全組織濃度( STC) = (AD I ×人體重) ÷(所消費(fèi)組織的g數(shù)·d- 1 ) ,求得STC如下:肝192 mg/kg,停藥4 h 后實(shí)測(cè)最大值為0. 061 9 mg/kg; 腎384mg/kg,停藥4 h后實(shí)測(cè)值為0;肌肉64 mg/kg,停藥4 h后實(shí)測(cè)值為0;脂肪384 mg/kg,停藥4 h后實(shí)測(cè)值為0。由此看出,豬食用組織中的喹烯酮含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于安全組織濃度,故該藥相當(dāng)安全。
　　李劍勇等[ 7 ]飼喂后2. 5個(gè)月個(gè)體動(dòng)物可食用組織中所含的喹烯酮水平為:喹烯酮在肌肉、脂肪和腎臟中均無(wú)殘留,在肝臟中的殘留量也很小, 4 d以后無(wú)殘留,這與喹烯酮代謝動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果,即喹烯酮生物利用度很低(豬僅為0. 5% )相一致。停藥后4 h所有可食用豬組織中喹烯酮濃度均低于計(jì)算所得的安全組織濃度,故該藥用于豬時(shí)無(wú)休藥期,即休藥期為0。
　　金勝錄等[10 ]采用RP-HPLC方法測(cè)定喹烯酮及其制劑含量,以Symmetry C18柱為固定相,流動(dòng)相為甲醇:水(60∶40) ,檢測(cè)波長(zhǎng)314 nm,喹烯酮在0. 005～0. 25 mg/mL濃度范圍內(nèi)呈線性關(guān)系( r =0. 999 3, ) ,平均回收率為99. 89%, RSD =1. 13 (n =5)。
　　李劍勇等[ 6 ]建立了高效液相色譜法,測(cè)定口服大劑量喹烯酮的肉雞、仔豬血液濃度。喹烯酮在兩種動(dòng)物血液中的濃度極低( < 4. 0μg/mL) ,以致無(wú)法檢測(cè)到。糞便中喹烯酮的含量以薄層掃描的方法測(cè)定[ 11 ] ,得出結(jié)論:喹烯酮口服后,作用于消化道,不易被機(jī)體吸收,主要以原藥形式排出體外,所以喹烯酮在機(jī)體內(nèi)殘留極少。

4　喹烯酮對(duì)動(dòng)物生產(chǎn)的影響

　　喹烯酮抗菌促生長(zhǎng)作用機(jī)理:喹烯酮分子結(jié)構(gòu)中,母核是喹惡啉- 1, 4 - 二氧化物,其2位上的側(cè)鏈與喹乙醇完全不同,因而生物活性也有很大的差異,保留了其抗菌促生長(zhǎng)作用,毒性卻大大降低。其抗菌促生長(zhǎng)作用的機(jī)理可能主要取決于其母核結(jié)構(gòu),當(dāng)然也不能完全排除其側(cè)鏈對(duì)母核藥效的重要影響。就此推理,其作用機(jī)制與喹乙醇大體相似,即喹烯酮可選擇性地抑制腸道致病性大腸桿菌,但不影響有益大腸桿菌和其他革蘭氏陽(yáng)性菌,故能有效地控制小豬腹瀉和禽巴氏桿菌病等。喹烯酮抑制腸道內(nèi)的有害菌而保持其中有益菌群,可增加飼料營(yíng)養(yǎng)的消化吸收能力。
　　鄒仕庚[ 12 ]進(jìn)行的體外抑菌試驗(yàn)表明,喹烯酮對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、科雷伯氏桿菌、變形桿菌、禽巴氏桿菌、鼠傷寒、痢疾桿菌等均有顯著的__抑制作用,最小抑菌濃度(M IC)與現(xiàn)用的某些化學(xué)藥物相同。
　　

4. 1　對(duì)仔豬增重的影響

　　徐忠贊等[ 13 ]進(jìn)行了10批仔豬添加喹烯酮的增重效果試驗(yàn)。結(jié)果表明,在30～60 d的飼喂期內(nèi),與對(duì)照組相比, 50 mg/kg喹烯酮組多增重3. 44% ～31. 25% , 10批試驗(yàn)的平均增重比對(duì)照組高12. 25% ,試驗(yàn)組的飼料效率比對(duì)照組提高6. 67% ～22. 23%。與喹乙醇組相比,在3批對(duì)比試驗(yàn)中,喹烯酮組有2批增重高于喹乙醇,分別高出3. 44%和7. 82% ,有1批低于喹乙醇組3. 47%。試驗(yàn)期間,喹烯酮組仔豬腹瀉率僅為對(duì)照組的32%～49%。
　　李娟等[ 14 ]研究也證明,喹烯酮具有改善仔豬日增重,降低腹瀉率的作用;可節(jié)約藥物費(fèi)用、增加經(jīng)濟(jì)收入,作為飼料添加劑使用是可行的。
　

4. 2　對(duì)肉鴨生長(zhǎng)的影響

　　陳權(quán)軍等[ 15 ]的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)喹烯酮與空白對(duì)照組相比,增重提高了10. 7% ,料肉比下降了8. 9%;與喹乙醇相比,肉鴨增重能提高6. 5% ,料肉比降低6. 0% ,差異顯著( P < 0. 05) 。
　　在采食量和成活率方面,顯著不差異,這說(shuō)明喹烯酮具有良好的促生長(zhǎng)作用。

4. 3　對(duì)肉雞生產(chǎn)性能的影響

　　王玉春等[ 2 ]在飼料中分別添加0. 002 5%、0. 005%及0. 007 5%的喹烯酮和喹乙醇對(duì)肉仔雞進(jìn)行了飼養(yǎng)試驗(yàn),結(jié)果表明, 0. 005%、0. 007 5%組的喹烯酮和喹乙醇均能顯著促進(jìn)肉仔雞生長(zhǎng),其中以0. 007 5%組最佳。與空白對(duì)照組相比,喹烯酮的增重率為121. 995% ,喹乙醇的增重率為118. 14%。用0. 007 5%的喹烯酮作擴(kuò)大試驗(yàn),共進(jìn)行9批,與空白對(duì)照組相比,平均增重率為117% ,死亡率降低5. 42% ,飼料效率提高12%。

4. 4　對(duì)魚(yú)類生長(zhǎng)的影響

　　李金善等[ 16 ]將喹烯酮分別添加于魚(yú)飼料和養(yǎng)魚(yú)水中,在小環(huán)境內(nèi)觀察了其對(duì)魚(yú)病防治的影響。結(jié)果,水中應(yīng)用50 mg/L組存活13尾,存活率為93%; 75 mg/L組存活11尾,存活率為85%;空白對(duì)照組(不給藥)全部死亡,死亡率為100%。飼料中添加50 mg/kg 組(共11尾) ,存活11尾,存活率為100%; 75 mg/kg組存活9尾,存活率占82% ,空白對(duì)照組(不給藥)試驗(yàn)結(jié)束時(shí)全部死亡,死亡率100%。以上兩種用藥方法的兩個(gè)不同濃度的試驗(yàn)組與空白對(duì)照組(不給藥)相比較,成活率差異極顯著( P < 0. 01) 。實(shí)驗(yàn)表明喹烯酮能提高魚(yú)的成活率,且有凈化水質(zhì)的作用及防病效果。
　　喹烯酮用作水產(chǎn)飼料添加劑時(shí),還能夠顯著提高魚(yú)等水產(chǎn)動(dòng)物的成活率;可有效地防治魚(yú)蝦等水生動(dòng)物胃腸道疾病———諸如胃脹、腸炎、厭食等。
　　戴述誠(chéng)等[ 17 ]研究表明: 喹烯酮在水產(chǎn)飼料中以40 mg/kg添加,即使其原料價(jià)格按300元/kg計(jì)算,每t飼料只增加12元成本。因此將喹烯酮應(yīng)用于水產(chǎn)動(dòng)物的養(yǎng)殖有現(xiàn)實(shí)的研究意義。

5　用法、用量與注意事項(xiàng)

　　喹烯酮口服后機(jī)體內(nèi)吸收很少且代謝較快,大部分從消化道以原形排出,生物利用率較低。臨床上將喹烯酮預(yù)混劑與飼料混合后應(yīng)用。具體用量如下:喹烯酮原粉混飼:豬、禽、仔豬、雛雞、水產(chǎn)動(dòng)物每1 000 kg飼料添加50～75 g。5%喹烯酮預(yù)混劑混飼:豬、禽、仔豬、雛雞、水產(chǎn)動(dòng)物每1 000 kg飼料添加1 000 g。用喹烯酮及其預(yù)混劑混合飼料時(shí),應(yīng)分級(jí)混合,逐漸稀釋,務(wù)必充分?jǐn)嚢璨⒒旌暇鶆颉Ｎ鹩糜诘半u。喹烯酮應(yīng)該儲(chǔ)存在通風(fēng)、涼爽、干燥的環(huán)境中,保質(zhì)期2年。

6　喹烯酮應(yīng)用前景

　　自從20世紀(jì)40年代發(fā)現(xiàn)四環(huán)素對(duì)畜禽的促生長(zhǎng)作用以來(lái),抗生素已廣泛用作飼料添加劑,給畜牧業(yè)的發(fā)展帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)效益。然而研究發(fā)現(xiàn),絕大多數(shù)抗生素在消滅致病菌的同時(shí),也殺滅了對(duì)機(jī)體有益的生理性常住細(xì)菌,并且長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生耐藥性菌株以及在畜產(chǎn)品中殘留,通過(guò)食物鏈影響人類健康和破壞生態(tài)環(huán)境。隨著人們生活水平的提高和對(duì)食品安全的重視,有殘留性的抗生素已經(jīng)不適用于畜牧業(yè)生產(chǎn)。近年來(lái)學(xué)者們研究出了微生態(tài)制劑、多糖添加劑、寡糖添加劑、真菌肽添加劑等綠色環(huán)保制劑,但試驗(yàn)均表明上述添加劑的促生長(zhǎng)作用都不如傳統(tǒng)的抗生素,而且從我國(guó)現(xiàn)階段的畜牧業(yè)發(fā)展水平來(lái)看,完全應(yīng)用這些新制品也是不現(xiàn)實(shí)的。
　　喹烯酮對(duì)動(dòng)物機(jī)體無(wú)“三致”作用,藥物殘留接近于零等特點(diǎn)決定了它可能在現(xiàn)在以及以后很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)可作為一種廣泛應(yīng)用的抗生素使用。