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發(fā)表于 2009-8-13 15:00:33
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抗生素與免疫有關(guān)抗生素與免疫關(guān)系的研究始于20世紀30年代。已經(jīng)證實，氯霉素、鏈霉素等可抑制機體部分免疫能力，另一些抗生素則可提高機體免疫機能。深入研究抗生素對機體免疫機能的作用，將有助于人們在生產(chǎn)實踐中合理的使用抗生素。并且對新型抗生素的研制及開發(fā)同樣具有重要的意義。
一、
青霉素類與免疫
1929年Fleming發(fā)現(xiàn)青霉菌產(chǎn)生青霉素后，又發(fā)現(xiàn)青霉素興奮吞噬過程。李嗣英等1988年報道乙氧萘青霉素對中性多核白細胞的趨化作用表現(xiàn)為低濃度呈增強作用，高濃度呈抑制作用。Van den Bruck等證明：青霉素G可提高單核細胞的細胞內(nèi)殺菌功能。Fierer等(1979)年認為，它能抑制補體的溶菌作用。
早期的研究認為青霉素和禽霍亂疫苗同時使用，使免疫效率系數(shù)提高30%Huegrn等報道，青霉素的體內(nèi)降解產(chǎn)物6-氨基青霉烷酸(6-APA)輕度抑制混合淋巴細胞培養(yǎng)中的細胞毒性T細胞的產(chǎn)生。王文新等(1988)報道，青霉素G鈉對T.B淋巴細胞體外轉(zhuǎn)化反應(yīng)顯著的抑制作用。6-APA和哌辣西林輕度抑制3H-胸腺嘧啶核苷的滲入。Roszkowski等(1985.)研究發(fā)現(xiàn)，歐洲廣泛使用的新青霉素-美洛西林哌拉西林表現(xiàn)了很強的免疫抑制作用，它們體外抑制脾細胞轉(zhuǎn)化，而且更強的抑制服藥動物的淋轉(zhuǎn)，抗羊紅細胞的lgM和lgG的產(chǎn)生及DTH反應(yīng)。其抑制作用不僅在服藥期間表現(xiàn)，而且停藥后20d，美洛西林仍明顯的抑制DTH反應(yīng)和抗體產(chǎn)生。趙建西等認為，致青霉素過敏反應(yīng)的過敏原，抗原決定簇主要是青霉噻唑基，它是青霉素分子中B-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)后形成的衍生物。由于各種青霉素都能形成結(jié)構(gòu)相同的抗生簇，因此它們之間能發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。國外用葡萄糖凝膠從氨芐青霉素和羥氨芐青霉素中分離到高分子聚合物，經(jīng)2H –核磁共振和質(zhì)譜證實它們分別是兩者降解產(chǎn)物的二聚、三聚和四聚體，國產(chǎn)青霉素的過敏原主要為青霉噻唑多肽和青霉噻唑蛋白。實驗證明，這些雜質(zhì)都是引發(fā)過敏反應(yīng)發(fā)的過敏原。
半合成青霉素雖然具有耐酸，奈酶或光譜性質(zhì)，克服了青霉素G的某些缺點，但過敏反應(yīng)仍未解決。褚志義等(1991)指出，青霉素產(chǎn)品中常含有難分離的青霉噻唑酸蛋白，這對于過敏反應(yīng)機體來說，即使微量，也極危險，因此實際應(yīng)用青霉素類抗生素應(yīng)該注意此方面。
二、
頭孢菌素類與免疫
1984年Gnape及同事發(fā)現(xiàn)，頭孢菌素ceftazidime在治療濃度時，能增加PMN的黏附功能。頭孢西丁抑制PMN的趨化作用，而頭孢孟多則不能，盡管它們都是頭孢菌素衍生物。
有些頭孢菌素類抗生素對淋轉(zhuǎn)表現(xiàn)為抑制作用。頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢噻啶等50ug、/ml，抑制PHA(植物血凝素)和PMN(美洲商陸)誘導(dǎo)的淋轉(zhuǎn)反應(yīng)。Moxalactam和頭孢噻啶濃度為25和50ug/ml，也抑制絲裂原誘導(dǎo)的淋巴細胞化。7-ACA和ceftazidim高濃度時抑制細胞毒T細胞的產(chǎn)生和3H-TdR摻入。口服1.2mg/d的ceftaxidime的動物淋轉(zhuǎn)、抗體產(chǎn)生和DTH反應(yīng)均受到明顯抑制。徐積思(1994)就頭孢菌素對免疫的影響進行了總結(jié)。
三、
氨基苷類與免疫
這類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有氨基糖分子與非糖部分的苷元，常用的有鏈霉素、雙氫鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素等。
1、鏈霉素與免疫
研究表明鏈霉素抑制中性多核細胞(PMN)的趨化作用，損傷PMN的殺念珠菌的活性。。董建勤等(1991)觀察到鏈霉素可使大鼠巨噬細胞吞噬中性紅能力下降，酵母多糖刺激后魯米諾依賴的細胞化學(xué)發(fā)光強度降低，肺巨噬細胞內(nèi)酸性磷酸酶活性減弱和異質(zhì)熒光染色后，一種代表免疫功能活躍的鮮藍色熒光細胞亞群數(shù)量減少。由此表明。鏈霉素能干擾大鼠肺巨噬細胞的正常功能。
鏈霉素有抑制淋巴細胞轉(zhuǎn)化的作用，在大劑量給藥的情況下鏈霉素對機體的抗體形成細胞有抑制作用，經(jīng)綿羊紅細胞免疫的小鼠，肌肉注射鏈霉素2000U/d，4d后其抗體形成細胞的數(shù)目和血凝滴度都減少。(胡昌勤1989)
給雛雞鏈霉素氣霧劑。同時用JIa-Cota毒株作抗新城疫免疫接種，發(fā)現(xiàn)鏈霉素對雛雞體內(nèi)抗體的形成有抑制作用。若于接種前2d或接種后3d應(yīng)用鏈霉素氣霧劑(12.5萬IU/M3)則鏈霉素對雛雞抗體形成沒有不良影響。可見鏈霉素的應(yīng)用時間影響著雛雞的免疫狀態(tài)。
前蘇聯(lián)養(yǎng)禽業(yè)獸醫(yī)科學(xué)研究所，在研究新霉素氣霧劑對用B1株作抗新城疫疫苗氣霧免疫的雛雞免疫的影響時，得到類似的資料。當免疫接種1d、3d時吸入新霉素，雛雞的抗體低度沒有下降。而新霉素氣霧劑對對家禽姓喉氣管炎的接種免疫則有明顯的抑制作用。免疫接種前1h和免疫接種后1-3d時，一次應(yīng)有新霉素能使免疫性降低，而在氣霧免疫后1、2、3和4、5、6d應(yīng)用新霉素則需給藥3次，才會使雛雞的免疫強度下降。因此不難看出，選擇恰當?shù)挠盟帟r機，揭示新霉素、疫苗抗原及接種方式間的相互關(guān)系，對合理使用抗生素有較大知道意義。。
動物實驗證明，鏈霉素具有釋放組織胺的作用，但鏈霉素本身不釋放組織胺。鏈霉素還可以使機體對其它抗生原的過敏性增加。用花粉或葡萄球菌菌苗只敏豚鼠，10d后注射鏈霉素，可使動物的過敏反應(yīng)大大的增強，但鏈霉素和微生物抗原混合致敏動物，微生物抗原的遲緩型過敏反應(yīng)反而被抑制。(胡昌勤1989)
2、其它氨基苷類抗菌素與免疫
氨基苷類抗生素多數(shù)對趨化有抑制作用，Seklecki等報告，5種氨基苷類抗生素抑制趨化作用，Belsheim等(1981)也證明，慶大霉素和丁胺卡那霉素可抑制PMN的趨化功能。
Hand等報道，慶大霉素促進細胞內(nèi)殺菌作用。另外的研究指出，慶大霉素抑制補體旁路的活化(李嗣英1988)。王文新等發(fā)現(xiàn)，慶大霉素和卡那霉素對T.B淋巴細胞的轉(zhuǎn)化都有明顯的抑制作用(王文新，等1988)，提示家禽飼料中長期加喂此類抗生素會削弱其免疫機能。
四、
四環(huán)素類與免疫
Li等研究發(fā)現(xiàn)，高濃度土霉素增強吞噬細胞的粘附功能，而高濃度的四環(huán)素則無此作用。以證明，四環(huán)素族抗生素(四環(huán)素、賴氨四環(huán)素和強力霉素)多能抑制中性多核白細胞(PMN)的趨化作用，其機制是干擾趨化因子，合成或結(jié)合到PMN的受體上。另一可能是四環(huán)素蟞合了細胞內(nèi)的陽離子。
研究表明，在治療濃度時，四環(huán)素和強力霉素能減低PMN發(fā)光和殺菌的作用，也抑制粒細胞溶酶體的釋放。四環(huán)素抑制補體旁路的活化，在體內(nèi)外均抑制補體的溶菌作用。
Forsgren等報告，強力霉素抑制淋巴細胞轉(zhuǎn)化。強力霉素對抗體的產(chǎn)生也有影響。
А.г.列支威赫(1973)給雛雞應(yīng)用土霉素氣霧劑，同時用ла-Cota毒株(抗新城疫)免疫接種，發(fā)現(xiàn)對雛雞體內(nèi)抗體的形成呈現(xiàn)抑制作用;而接種前2d或接種后3d應(yīng)用土霉素則對雛雞抗體形成無不良影響。用抗巴氏桿菌病乳化疫苗接種，同時給與四環(huán)素，會使免疫原的性能明顯降低(該組雛雞免疫效率系數(shù)只有13﹪，免疫接種對照組為75﹪(А.г.列支威赫，1977)
1985年Grondel等人在前人的基礎(chǔ)上進一步觀察了四環(huán)素類抗生素對家禽細胞免疫功能的影響，實驗選用5-9周齡的來航母雞脾淋巴細胞的，取其脾細胞及外周血液淋巴細胞作研究材料，來研究土霉素對雞外周血液及脾淋巴細胞的有絲分裂原刺激反應(yīng)的影響。當土霉素的濃度為12.5-25ug/ ml時，這兩類來源的淋巴細胞由有絲分裂原刺激引起的 DNA合成降至50﹪，呈劑量依賴性抑制關(guān)系，DNA合成的活性嚴重受影響。土霉素對白細胞介素-2的產(chǎn)生似無作用，但對賴白細胞介素-2的T淋巴母細胞對胸苷的摻和攝取有顯著的降低，由此可見，T細胞是土霉素的靶細胞。Grondel,JL.等(1985)年指出：土霉素對這種T細胞的影響是由于T淋巴母細胞迅速分裂所需的能量缺乏，而這又是因土霉素抑制了線粒體蛋白的合成所致。鑒于土霉素在養(yǎng)禽業(yè)上正在廣泛使用，Grondel強調(diào)應(yīng)避免長期的使用。
五、
氯霉素與免疫
氯霉素對免疫機能的影響收到了不少國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。Li等(1985)的研究并未發(fā)現(xiàn)氯霉素對吞噬細胞的粘附作用有明顯影響，即使是在高濃度時也是這樣。氯霉素對趨化作用的影響不同報告有所差異，這可能是由于使用的方法不同所致。據(jù)А.и布勞德(1966)年的資料，靜注氯霉素后，吞噬細胞吞噬能力增高。А.и列別捷夫(1977)用抗巴氏桿菌病乳化疫苗給家禽免疫后的第1d給與氯霉素，抗體的免疫應(yīng)答增高Melby.k等(1980)報道氯霉素抑制大鼠人的PMN的吞噬活性。高濃度氯霉素抑制PMN的氧化代謝，而對人巨噬細胞溶酶體酶的消化功能沒有影響(李嗣英1988)。有報到，氯霉素可抑制補體介導(dǎo)的細胞溶解(Al exander.J.W.等1980)。董勤等(1991)發(fā)現(xiàn)氯霉素可使肺巨噬細胞吞噬中性紅功能下降，酵母多糖刺激后魯米諾依賴的細胞化學(xué)發(fā)光強度降低，肺巨噬細胞內(nèi)酸性磷酸梅活性減弱和異質(zhì)熒光染色后，一種代表免疫功能活性的鮮藍色熒光細胞亞群數(shù)量減少，由此說明白氯霉素干擾肺巨噬細胞的正常功能(董勤等，1991)。
Ambrose等報告，5.0-50ug/ml氯霉素可抑制淋巴細胞再次抗體形成反應(yīng)(AmbroseL.T.等1963;)氯霉素抑制淋轉(zhuǎn)，但不抑制淋巴因子的產(chǎn)生。徐積恩指出，氯霉素在吞噬細胞內(nèi)外的濃度比為2：1-9：1，對非特異性免疫系統(tǒng)的影響不一，但對特異性免疫系統(tǒng)的影響是顯著的，使機體產(chǎn)生的抗體下降，從而削弱機體的免疫力。
六、
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與免疫
1987年，Tanouchi指出，環(huán)孢素，F(xiàn)K-506、雷帕霉素和四抗菌素為一類有免疫抑制作用的大環(huán)類抗生素。
這類抗生素的免疫抑制作用以CyA為代表，主要特點是其抑制作用的選擇性。它主要作用于T細胞，抑制其增殖和分化(李嗣英，1995;。)CyA抑制T細胞的活化，抑制TH細胞產(chǎn)生‖型白細胞介素等各種淋巴因子和IL-2受體的表達，從而抑制了細胞毒性T細胞的產(chǎn)生。
CyA對B細胞和吞噬細胞的增殖及功能沒有直接的抑制作用。這些特點是CyA以前的任何免疫抑制所沒有的。
研究還發(fā)現(xiàn)，CyA抑制T細胞活化的早期階段，即作用于細胞周期的G0、G1期的介面，阻止細胞進入G1期。CyA抑制植物血凝素、Ca2+載體A23187等引起因細胞內(nèi)鈣離子增加所誘導(dǎo)的淋巴細胞活化。CyA抑制IL-2和IL-2R等基因的活化和mPNA的轉(zhuǎn)錄。另外，還發(fā)現(xiàn)CyA與淋巴細胞內(nèi)的一種蛋白分子結(jié)合，起到攝取和濃縮CyA與靶細胞內(nèi)的作用，這種蛋白質(zhì)稱為親環(huán)孢素蛋白，17.7kDa，它廣泛分布與胞漿和胞核內(nèi)，含量豐富。CyA具有順、反-肽酰-脯氨酰異構(gòu)酶活性，該酶催化肽酰-脯氨酰胺鍵的順-反式轉(zhuǎn)化，從而使肽鏈折疊，其活化受CyA抑制，因此認為該異構(gòu)酶的活性與淋巴細胞的活化有關(guān)。
FK-506類化合物的免疫抑制作用及其機制與CyA相似，但其作用較CyA強100倍，它主要抑制IL-2產(chǎn)生、IL-2R的表達和TC細胞的產(chǎn)生，重點是抑制多種淋巴因子的活化和mPNA的轉(zhuǎn)錄(TocciM.J.1989)
有關(guān)抗生素免疫調(diào)節(jié)作用的研究，迄今已積累了大量的文獻資料。這些研究成果為實踐中合理選用抗生素提供了理論依據(jù)。特別是對那些免疫功能受到影響的家禽及免疫功能尚不甚完善的幼禽的藥物選擇方面，更具有參考價值 |
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