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伊維菌素是阿佛曼鏈霉菌(Streptomyces avermitilis)發(fā)酵產(chǎn)生的半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗寄生蟲藥,對(duì)體內(nèi)外寄生蟲特別是某些線蟲(圓蟲)類和節(jié)肢動(dòng)物類具有良好的驅(qū)殺作用。通過與線蟲及節(jié)肢動(dòng)物神經(jīng)細(xì)胞或肌肉細(xì)胞中谷氨酸為閥門的氯離子通道的高親和力結(jié)合,導(dǎo)致細(xì)胞膜對(duì)氯離子通透性增加,使蟲體抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸的釋放隨之增加。γ-氨基丁酸能作用于突觸前神經(jīng)末梢,引起神經(jīng)細(xì)胞或肌肉細(xì)胞的超極化,減少興奮性遞質(zhì)釋放,從而阻斷神經(jīng)信號(hào)傳遞,使肌細(xì)胞失去收縮能力,進(jìn)而導(dǎo)致蟲體神經(jīng)系統(tǒng)麻痹而死亡。 哺乳動(dòng)物的外周神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿,γ-氨基能神經(jīng)元僅出現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),而伊維菌素不易透過血腦屏障,所以哺乳動(dòng)物不易受影響。但臨床中由于使用劑量的不合理以及某些品種如柯利血統(tǒng)犬自身基因突變等原因?qū)е聲r(shí)有中毒發(fā)生。
臨床癥狀
臨床中柯利血統(tǒng)犬伊維菌素中毒,嚴(yán)重者在給藥4小時(shí)后即可發(fā)生。常見臨床癥狀包括瞳孔散大、抑郁、昏迷、震顫、共濟(jì)失調(diào)、麻痹、嘔吐、流涎、死亡,而癲癇發(fā)作不常見。一項(xiàng)調(diào)查研究顯示犬伊維菌素中毒臨床癥狀出現(xiàn)幾率如下[1]:(n=150)
臨床癥狀
次數(shù)
%
臨床癥狀
次數(shù)
%
共濟(jì)失調(diào)
89
59.3
昏睡
36
24.0
瞳孔散大
62
41.3
昏迷
20
13.3
行為異常
54
36.0
癲癇發(fā)作
19
12.7
震顫
52
34.7
呼吸異常
17
11.3
虛弱/躺臥
46
30.7
嘔吐
12
8.0
失明
40
26.7
發(fā)熱
10
6.7
多涎/流涎
36
24.0
死亡
3
2.0
病理機(jī)制
華盛頓州立大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院臨床藥理實(shí)驗(yàn)室通過分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn),多數(shù)柯利犬具有多元抗藥性基因(MDR1)突變。該基因編碼P-糖蛋白,P-糖蛋白具有從腦中泵出許多藥物和毒素的作用。具有突變基因犬不能合成P-糖蛋白,無法將藥物泵出腦,導(dǎo)致伊維菌素在腦部蓄積,從而引起神經(jīng)學(xué)異常。中毒犬通常需要長(zhǎng)期住院治療,且可能死亡。
研究顯示,美國(guó)大約每4只柯利犬就有3只具有突變MDR1基因,而法國(guó)和澳大利亞情況與此相當(dāng),所以估計(jì)世界各地的柯利犬情況也相似。MDR1基因突變也見于雪特蘭牧羊犬、澳大利亞牧羊犬、古代英國(guó)牧羊犬、德國(guó)牧羊犬、邊境牧羊犬、長(zhǎng)毛惠比特犬及這些品種的雜交犬。伊維菌素易感性與性別、柯利犬眼睛畸形以及被毛類型無關(guān)。
有許多類型的藥物據(jù)報(bào)道能引起柯利犬中毒,從止瀉藥如洛哌丁胺到抗寄生蟲藥及化療藥。隨著研究的深入將有更多的易感藥物被發(fā)現(xiàn)。具有MDR1基因突變?nèi)囊赘兴幬镞€包括:洛哌丁胺、多柔比星、長(zhǎng)春堿、環(huán)孢霉素、地高辛、乙酰丙嗪、布托啡諾等。
其它犬中毒
犬(非柯利血統(tǒng)品種犬)伊維菌素投藥量超過1000 μg/kg體重,如果24小時(shí)內(nèi)下列某一或幾個(gè)癥狀出現(xiàn)應(yīng)考慮中毒:共濟(jì)失調(diào)、行為異常、震顫、瞳孔散大、昏睡、虛弱、躺臥、失明、多涎、流涎(僅犬)和或昏迷。劑量少于200 μg/kg體重給予成年犬,如果24小時(shí)內(nèi)(通常<10小時(shí))出現(xiàn)休克、呼吸困難和或嘔吐,這可能是由微絲蚴逐漸死亡所致。
診斷
假定性診斷通?;谕督o含伊維菌素的產(chǎn)品、使用劑量、相應(yīng)的臨床癥狀、癥狀出現(xiàn)時(shí)間、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)等信息。確診需要化學(xué)分析伊維菌素(通常不需要),方法有高效液相色譜法(HPLC)、酶聯(lián)免疫測(cè)定(ELISA)。樣品可采集肝臟、體脂、胃腸內(nèi)容物、糞便(伊維菌素少量經(jīng)肝臟代謝,多數(shù)由糞便排出)。
治療
伊維菌素中毒沒有特效解毒藥,主要采取對(duì)癥治療及液體支持療法。靜脈和經(jīng)口給予營(yíng)養(yǎng)及預(yù)防褥瘡發(fā)生是對(duì)癥治療和支持療法的目的。口服給藥患畜應(yīng)著重排出伊維菌素,可使用活性碳、鹽類瀉藥等。同時(shí)靜脈補(bǔ)液,鋪設(shè)墊子,翻轉(zhuǎn)患畜避免褥瘡,并治療可能的心動(dòng)過緩。印防己毒素可能是特效解毒藥,一些報(bào)道采用該藥治療伊維菌素中毒,以每分鐘1毫克速度靜脈輸注8分鐘。印防己毒素是有效的γ-氨基丁酸拮抗劑,能增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的興奮性。但印防己毒素安全劑量范圍很窄,并不是伊維菌素中毒的理想解毒藥。
也可采用毒扁豆堿治療犬伊維菌素中毒,它是不帶電的乙酰膽堿酯酶可逆抑制劑,能穿透血腦屏障。毒扁豆堿對(duì)昏迷動(dòng)物有一定的作用,這可能是由于受影響的神經(jīng)元內(nèi)乙酰膽堿濃度增加的緣故?;杳詣?dòng)物可能出現(xiàn)短暫的興奮性增加。對(duì)獸醫(yī)來說該藥的優(yōu)點(diǎn)在于:確診伊維菌素中毒,可治療更嚴(yán)重的病例并給動(dòng)物主人以希望。
華盛頓州立大學(xué)現(xiàn)已研究出了多元抗藥性基因的診斷方法,從而取代避免給易感犬使用伊維菌素。獸醫(yī)可以通過檢測(cè)判斷犬是否具有突變基因,以判斷藥物是否可以使用,避免犬發(fā)生中毒。
參考文獻(xiàn)
[1] Val R. Beasley.Veterinary Clinics of North America Small Animal Practice: Toxicology of Selected Pesticides, Drugs, and Chemicals, 1990, pp 458 |
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