奶牛乳房細(xì)菌抑制藥物機(jī)制及新藥特點(diǎn)

HUANGMEIKEJI · 發(fā)表于 2010-5-15 11:09:44

一、
抗生素常常不起作用的原因

眾所周知，細(xì)菌的耐藥性是抗生素不起作用的一個(gè)重要原因之一。另外一個(gè)重要原因是：抗生素?zé)o效是與感染部位的低氧環(huán)境有密切的相關(guān)性。

美國(guó)PHOPE教授及其同事做了如下實(shí)驗(yàn)：將探針放置在皮下，位于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物股側(cè)部。他們?cè)趯?shí)驗(yàn)動(dòng)物股側(cè)部作了一個(gè)傷口，應(yīng)用改良的19號(hào)穿刺針置于10厘米長(zhǎng)的硅膠管中，這個(gè)裝置叫張力計(jì)。由于硅膠可以允許氧自由通過，張力計(jì)中鹽水(經(jīng)過平衡后)的氧分壓就反應(yīng)了周圍組織平均氧張力。放置張力計(jì)后，在外科手術(shù)后的一段較長(zhǎng)時(shí)間我們都可以檢測(cè)皮下組織中氧的水平。在外科手術(shù)部位后來(lái)感染的動(dòng)物中，他們的主要發(fā)現(xiàn)是：

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皮下組織氧分壓低；

換言之，皮下組織氧水平越低，傷口發(fā)生感染的可能性越大；

美國(guó)PHOPE教授表示有三條證據(jù)顯示由于灌注改變引起氧分壓的改變，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)有較大的變化。第一，有低氧血癥的動(dòng)物更易于出現(xiàn)感染；第二，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示傷口和組織腫脹與細(xì)菌清除率、以及局部的病原菌（細(xì)菌）與氧壓力之間有相關(guān)性，氧壓力最為嚴(yán)重的范圍是0～40mmHg，與目前的（在實(shí)際感染動(dòng)物中）研究發(fā)現(xiàn)相同；第三，近來(lái)的資料顯示，低氧環(huán)境過早激活白細(xì)胞，導(dǎo)致當(dāng)其實(shí)際接觸細(xì)菌時(shí)抗菌功能無(wú)效。在PO2低時(shí)，在組織中氧壓力變化的結(jié)果可以導(dǎo)致特異性免疫機(jī)制降低。

在組織低氧分壓與抗生素?zé)o效性的研究中，提示感染傷口的“低氧與抗生素?zé)o效相關(guān)”。試驗(yàn)證明，“氧氣和抗生素殺菌作用是相加的”，8～9并且在低氧血癥的傷口抗生素的預(yù)防作用很低的。

上述的機(jī)制是大多數(shù)抗生素起作用時(shí)所要針對(duì)，也就是說(shuō)代謝旺盛和復(fù)制的細(xì)菌是作用的靶位。例如，某些抗生素能夠阻斷細(xì)菌合成新的DNA。其他一些是阻斷新的

細(xì)胞壁合成，但是如果細(xì)菌處于休眠狀態(tài)，就不需要合成新的DNA。生命周期中最主要的時(shí)間就合成它們分裂時(shí)所需的新的細(xì)胞壁物質(zhì)，每個(gè)子體需要有自己完整的細(xì)胞壁。

從這里我們可以看到，在低氧性傷口中，沒有抗生素打擊的目標(biāo)，細(xì)菌仍是存活的，并且分泌較低水平的酶和毒素?fù)p傷傷面。但是它們是潛藏的，在某種程度上類似于潛艇藏在水面下一樣，繼續(xù)造成損害，但又是很難根除。

這就解釋了你從皮膚潰瘍中或在皮膚表面找到的細(xì)菌在實(shí)驗(yàn)室生長(zhǎng)（體外）時(shí)，培養(yǎng)基有正常的以及可以調(diào)節(jié)的氧分壓，因此細(xì)菌正常代謝和正常復(fù)制，抗生素對(duì)它就起作用。但是當(dāng)你將同一株置于低氧性皮膚創(chuàng)面時(shí)（體內(nèi)），它們對(duì)抗生素就沒有反應(yīng)，其結(jié)果是感染在繼續(xù)，如果置于高氧性皮膚創(chuàng)面時(shí)，它們對(duì)抗生素就敏感。所以，對(duì)于難愈性皮膚感染，其感染部位低氧環(huán)境是“抗生素”不起作用的關(guān)鍵之一。低氧環(huán)境

包括：感染部位有細(xì)菌等致病生物產(chǎn)生的毒素、乳酸等等，它們消耗大量局部的氧。

二、細(xì)菌抵抗藥物的機(jī)制

許多細(xì)菌有毛發(fā)樣突出，這樣可以使它們黏附在皮膚或傷口組織上。以這種黏附方式可以阻止沖洗皮膚或創(chuàng)面時(shí)將其沖掉。黏附細(xì)菌的反義，就是浮游狀態(tài)細(xì)菌。歷史上，微生物學(xué)家以及感染疾病專家主要關(guān)心浮游狀形式。但是，如我們將同一株菌放置于創(chuàng)面中，它們更容易形成黏附的生物膜細(xì)菌群落。

1、細(xì)菌的黏附

細(xì)菌黏附于表面后，很快出現(xiàn)許多以前靜止的基因被激活。

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這些黏附的細(xì)菌分泌一種稠厚的表層，形成保護(hù)屏障，細(xì)菌在膜下存活，科學(xué)家將這種細(xì)菌菌落稱為“生物膜”。

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家將這種細(xì)菌菌落稱為“生物膜”。

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細(xì)菌在膜下繁殖，因此，隨時(shí)間推移，就會(huì)形成多種或許多層細(xì)菌夾在其中。

2、生物膜的生理學(xué)

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氣體可以由兩個(gè)方向彌散透過膜，因此氧氣進(jìn)入這個(gè)生物塊中，而二氧化碳可能彌散出來(lái)。膜上有非常小的孔，允許水進(jìn)入到生物膜中，又從其他孔流出。

上層致密的細(xì)胞塊阻止彌散進(jìn)入的氧氣透到下層的細(xì)胞，如上所述，生活在低氧環(huán)境中的細(xì)菌通過普遍應(yīng)激反應(yīng)，變成惰性的細(xì)菌，從而對(duì)“抗生素”不敏感。

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另一方面，由于多數(shù)抗生素分子太大，一些抗生素是不能通過上層菌落的生物膜，因此就殺滅不了下層的細(xì)菌；有些抗生素能透過生物膜，也殺滅了上層的細(xì)菌，但是抗生素殺滅不了下層細(xì)菌，因?yàn)槿缟纤觯?strong>下層有低氧存在，下層的細(xì)菌通過應(yīng)激反應(yīng)，成為了惰性細(xì)菌，“抗生素”對(duì)它們不起作用。

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縱使這些細(xì)菌成為惰性細(xì)菌，但是它們?nèi)匀皇谴婊畹?，并且分泌一些物質(zhì)消化和損傷正常的皮膚組織，從而使皮膚進(jìn)一步惡化。

3、多種微生物菌叢

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許多另外的菌種可以由第一個(gè)菌種建立起的生物膜中發(fā)揮它們的作用。因此，在一段時(shí)間后，生物膜中可能包含許多種細(xì)菌，包括大腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃葡萄球菌、還有其它真菌等，它們之間有協(xié)同作用。

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這些不同的細(xì)菌形成了一個(gè)群落，在此每一種生物是可以共生關(guān)系，并且它們建立起新的機(jī)制來(lái)阻止如“抗生素”等外來(lái)的作用。

4、分離

隨著時(shí)間的變化，在生物膜內(nèi)的一個(gè)細(xì)菌將產(chǎn)生一個(gè)分泌酶類信號(hào)，

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