吡啶甲酸鉻的毒理學(xué)安全性研究進(jìn)展

wlei908

　　吡啶甲酸鉻的毒理學(xué)安全性研究進(jìn)展
　　郭亮，張敏紅
　　(中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所，北京100094)
　　摘 要：吡啶甲酸鉻被作為營養(yǎng)性添加劑已廣泛應(yīng)用于食品和畜禽生產(chǎn)上，其安全性研究備受關(guān)注。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究對(duì)攝入吡啶甲酸鉻的毒理學(xué)安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。文章依據(jù)近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)就此作一綜述。
　　關(guān)鍵詞：吡啶甲酸鉻;毒理學(xué);安全性
　　中圖分類號(hào)：S859.79;S859.83 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1001-0084(2008)05-0022-03
　　吡啶甲酸鉻(Chromium Picolinate)，別名吡啶羧酸鉻、甲基吡啶鉻。分子式：C(rC6H4NO2)3，相對(duì)分子質(zhì)量418.33，紫紅色結(jié)晶性細(xì)小粉末，常溫下穩(wěn)定，微溶于水，不溶于乙醇。吡啶甲酸鉻作為有機(jī)三價(jià)鉻，對(duì)葡萄糖耐量因子(Glucose Tolerance Factor，GTF)的生物活性有重要意義，并被作為營養(yǎng)性添加劑廣泛應(yīng)用于食品和畜禽生產(chǎn)上。研究發(fā)現(xiàn)，吡啶甲酸鉻可以降低血糖和血脂水平，緩解糖代謝和脂代謝紊亂的有關(guān)癥狀。在人的營養(yǎng)保健品上，吡啶甲酸鉻已成為僅次于鈣補(bǔ)充劑的第二大營養(yǎng)補(bǔ)充物質(zhì)。在畜禽生產(chǎn)上，補(bǔ)充吡啶甲酸鉻可以促進(jìn)豬的生長和提高豬的瘦肉率，提高畜禽免疫力，增強(qiáng)機(jī)體抗應(yīng)激能力，提高母畜繁殖力等。但自1995年Stearns等首次報(bào)道吡啶甲酸鉻能夠?qū)е轮袊鴤}鼠的卵巢細(xì)胞畸變后[1]，吡啶甲酸鉻的安全性研究備受關(guān)注，本文依據(jù)近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)吡啶甲酸鉻的安全性作一綜述。
　　1 吡啶甲酸鉻的毒性研究
　　1.1急性毒性
　　沈建忠等隨機(jī)選取健康Wistar大鼠30只(體重180~200 g，雌雄各半)。用0.05%羧甲基纖維素鈉配制染毒劑量為500 mg•mL-1的吡啶甲酸鉻懸濁液灌胃，數(shù)小時(shí)后部分大鼠呈現(xiàn)精神抑郁，動(dòng)作遲緩，24 h內(nèi)逐漸恢復(fù)正常，未出現(xiàn)死亡狀況。吡啶甲酸鉻對(duì)Wistar大鼠的口服LD50大于5 000 mg•kg-1 BW，表明該物質(zhì)毒性很低，使用安全[2]。
　　1.2亞慢性毒性
　　動(dòng)物研究資料表明，吡啶甲酸鉻口服毒性極低。Anderson等給大鼠飼喂含有飼糧吡啶甲酸鉻5，25，50和100!g•g-1 20周，觀察吡啶甲酸鉻的毒性。結(jié)果顯示，在試驗(yàn)的7，14和20周，各組動(dòng)物在體重、器官重量和臨床生化指標(biāo)方面差異性不顯著。與對(duì)照組相比，飼糧中添加吡啶甲酸鉻可使肝、腎中三價(jià)鉻濃度升高，但對(duì)肝、腎組織形態(tài)學(xué)沒有影響[3]。據(jù)此，飼糧中吡啶甲酸鉻達(dá)到100ug•g-1時(shí)對(duì)大鼠無毒。Rhodes等給20只F344/N大鼠和20只B6C3F1小鼠(雌雄各半)飼喂0、80、240、2 000、10 000、50 000!g•g-1的吡啶甲酸鉻13周，結(jié)果各組動(dòng)物體重、食量、臟器指數(shù)、血液學(xué)及血液生化指標(biāo)無顯著性差異，臟器病理組織學(xué)檢查未見藥物中毒引起的病理學(xué)改變[4]。杜榮等以吡啶甲酸鉻形式給28日齡的肉仔雞添加Cr 3、6 mg•kg-1(肉仔雞鉻適宜添加量的5倍和10倍)28 d，對(duì)肉仔雞的采食量、日增重、料肉比沒有顯著負(fù)面影響，對(duì)肉仔雞的血清酶活性、尿酸含量及胴體品質(zhì)均無顯著影響[5]。
　　很多臨床研究結(jié)果表明，人體補(bǔ)充吡啶甲酸鉻1 000 g•d-1是安全的，未觀察到吡啶甲酸鉻有明顯的有害效應(yīng)。
　　1.3生殖毒性
　　Hepburn等研究發(fā)現(xiàn)，果蠅(Drosophila mela-nogaster)的培養(yǎng)基中梯度添加吡啶甲酸鉻，能夠明顯降低果蠅后代的數(shù)量、成活率并延遲其羽化時(shí)間，甚至導(dǎo)致不育[6]。
　　丁雙陽等在Wistar大鼠日糧中添加吡啶甲酸鉻200、20和2 mg•kg-1，90 d后，進(jìn)行交配，受孕鼠繼續(xù)飼喂含吡啶甲酸鉻日糧，妊娠20 d后處死，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，死胎率，活胎率，吸收胎率和胎鼠均未受到顯著影響，表明吡啶甲酸鉻對(duì)Wistar大鼠的生殖機(jī)能無明顯影響，且各劑量組之間不存在明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系[7]。
　　1.4致突變性
　　目前，有研究者報(bào)道吡啶甲酸鉻在一定實(shí)驗(yàn)條件下能產(chǎn)生致突變作用。由此，吡啶甲酸鉻的安全性受到質(zhì)疑。Stearns等首次報(bào)道了吡啶甲酸鉻的潛在危害，可導(dǎo)致中國倉鼠的卵巢細(xì)胞畸變[1]，但這一結(jié)果是在培養(yǎng)基中添加遠(yuǎn)高于生理水平的未純化的吡啶甲酸鉻得到的。Newton等在巨噬細(xì)胞(J774A.1)培養(yǎng)中，添加吡啶甲酸鉻，發(fā)現(xiàn)了DNA碎片[8]。Stearns等向CHO細(xì)胞培養(yǎng)基中添加1mmo•lL-1的吡啶甲酸鉻，發(fā)現(xiàn)CHO細(xì)胞的hprt基因突變率是對(duì)照組的40倍，是氯化鉻致突變性的7倍，由此推斷，吡啶甲酸與鉻的結(jié)合可能使鉻的金屬毒性強(qiáng)于其他形式的三價(jià)鉻[9]。Stallings等向果蠅中添加吡啶甲酸鉻(260ug•kg-1)，發(fā)現(xiàn)果蠅的每兩條染色體臂中至少有一條發(fā)生異常[10]。但是，上述研究均為體外試驗(yàn)或以果蠅為研究對(duì)象，并添加了高于生理水平20～50倍的鉻。
　　相反，更多的毒理學(xué)體內(nèi)相關(guān)條件實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明吡啶甲酸鉻并不具有致突變性。NTP(Na-tional Toxicology Program)對(duì)吡啶甲酸鉻作了2個(gè)Ames細(xì)菌突變?cè)囼?yàn)，結(jié)果顯示，不管有無添加小鼠肝臟S9代謝激活物，吡啶甲酸鉻對(duì)TA1535、TA97、TA98、TA100、TA102、TA104菌株均未產(chǎn)生突變作用。1996年，我國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院用Ames法對(duì)吡啶甲酸鉻膠囊進(jìn)行測試，結(jié)果也是陰性。丁雙陽等研究表明吡啶甲酸鉻經(jīng)口染毒劑量為500～5 000 mg•kg-1 BW時(shí)，不會(huì)引起小鼠骨髓有微核多染紅細(xì)胞(MNPCE)率增加，小鼠的顯性致死試驗(yàn)結(jié)果為陰性[7]。
　　Gudi等以中國倉鼠CHO細(xì)胞為試驗(yàn)細(xì)胞，吡啶甲酸鉻的劑量分別為96.25、192.5、385和770ug•mL-1，試驗(yàn)細(xì)胞在加與不加S9代謝活化系統(tǒng)條件下，與各劑量組藥物接觸20 h。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)CHO細(xì)胞出現(xiàn)明顯的結(jié)構(gòu)和數(shù)量上的染色體異常情況[11]。在給Sprague-Dawley大鼠口服吡啶甲酸鉻2 000 mg•kg-1 18和24 h后，未發(fā)現(xiàn)染色體損傷。Hepburn等總結(jié)了數(shù)百位科學(xué)家添加的試驗(yàn)后，未發(fā)現(xiàn)吡啶甲酸鉻的毒性效應(yīng)。
　　1.5生物蓄積性
　　吡啶甲酸鉻慢性暴露引起的肝、腎蓄積可能超過某些毒性閾值，因而其潛在生物蓄積性問題備受關(guān)注。Stearns等研究表明，補(bǔ)充吡啶甲酸鉻5年，人肝臟中的鉻濃度能夠達(dá)到13!mol•kg-1。生物蓄積性尤其是肝、腎蓄積性的證據(jù)來源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和人體藥代動(dòng)力學(xué)模型。在吡啶甲酸鉻慢性毒理學(xué)資料缺乏情況下，只能依賴于以前的長期動(dòng)物毒性研究[12]。杜榮等給28日齡的肉仔雞飼喂Cr添加量為3、6 mg•kg-(1吡啶甲酸鉻形式)的飼料(肉仔雞鉻適宜添加量的5倍和10倍)28 d，肉雞的肝、腎內(nèi)鉻濃度均升高(分別比對(duì)照組高15.9%~29.3%和22.9%~33.3%)，但未發(fā)現(xiàn)任何毒性效應(yīng)[5]。NTP也對(duì)吡啶甲酸鉻的蓄積性進(jìn)行了研究，給動(dòng)物口服吡啶甲酸鉻15.3 mg•kg-1 52 h后，動(dòng)物的肺臟、脾臟和腎臟中鉻的蓄積量達(dá)到70~120 ng•g-1，肝臟中低于60 ng•g-1;給大鼠飼喂高鉻日糧(5 000 ng•g-1，吡啶甲酸鉻形式)3周，大鼠腎臟、肝臟、心臟、腿腓腸肌中鉻的蓄積量分別為374、49、28、25ng•g-1，但這些蓄積量并沒有達(dá)到體外試驗(yàn)?zāi)軌虍a(chǎn)生致突變作用的濃度。
　　2 有關(guān)組織的評(píng)價(jià)結(jié)論
　　美國營養(yǎng)學(xué)會(huì)、食品學(xué)會(huì)、毒理學(xué)會(huì)及癌癥學(xué)會(huì)等國際權(quán)威組織的榮譽(yù)會(huì)員，美國著名營養(yǎng)毒理學(xué)家海斯考克博士2003年在哈佛召開鉻高峰會(huì)上介紹了美國食品營養(yǎng)委員會(huì)(FNB)最新發(fā)表的有關(guān)吡啶甲酸鉻的毒理實(shí)驗(yàn)，再次肯定了吡啶甲酸鉻的安全性。1989年埃文斯教授發(fā)現(xiàn)吡啶甲酸鉻至今，全世界有35篇涉及2000多受試者參加的吡啶甲酸鉻安全性研究報(bào)道均未發(fā)現(xiàn)毒副作用。其中以美國農(nóng)業(yè)部USDA人類營養(yǎng)研究中心，杜克大學(xué)、哈福大學(xué)、約翰•霍普金斯大學(xué)、佛蒙大學(xué)及EPA的研究最具有權(quán)威性。特別值得指出的是吡啶甲酸鉻于2000年進(jìn)入GRAS(GENERALLY RECOGNIZDE ASSAFE STATUS)，這是美國國家承認(rèn)保健品安全性的權(quán)威指標(biāo)。到目前為止，有機(jī)鉻保健品中只有吡啶甲酸鉻是唯一進(jìn)入GRAS的保健品。21世紀(jì)以來，有關(guān)吡啶甲酸鉻在防動(dòng)脈硬化、冠心病、治療抑郁癥及延長壽命方面的臨床論文不斷發(fā)表，美國權(quán)威醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)———國家健康研究院(NIH)分別于2003年和2004年撥款300萬美元贊助路易斯安娜大學(xué)及賓夕法尼亞大學(xué)對(duì)吡啶甲酸鉻和糖尿病及代謝綜合征的進(jìn)一步研究，表明美國醫(yī)學(xué)權(quán)威研究機(jī)構(gòu)(NIH)對(duì)吡啶甲酸鉻的重視。
　　3 結(jié)語與展望
　　綜上所述，大量毒理學(xué)研究證明吡啶甲酸鉻以適宜劑量添加于食品和飼料中是安全的。雖然吡啶甲酸鉻在體外某些試驗(yàn)條件下可能具有致突變性，但未顯示出與動(dòng)物體或人體有特異相關(guān)性。然而，對(duì)于吡啶甲酸鉻的安全性研究尚需進(jìn)一步深入。首先，需要進(jìn)一步對(duì)吡啶甲酸鉻的慢性毒性進(jìn)行研究;其次，對(duì)其在體內(nèi)代謝、分布狀況及分子水平上的作用機(jī)制尚未闡明;再次，目前尚未正式發(fā)布人和動(dòng)物的最低需要量和最高耐受量的具體數(shù)據(jù)，因而，吡啶甲酸鉻的安全閾量仍需繼續(xù)研究探討。
　　(參考文獻(xiàn)，略)
　　(本文發(fā)表于《飼料博覽•技術(shù)版》2008年第5期)

lmstdd

好文章，世間需要學(xué)習(xí)的東西太多！?。?/td>

linglong

學(xué)習(xí)了.有沒有甲酸鉻的吸收機(jī)理的文章啊