有機酸具有抗生素外的其它作用

朱習春

　　有機酸除了具有抗生素作用外，還具有其它幾種作用，包括降低消化物pH和增加胰腺分泌。
　　有幾個國家已撤消了在動物飼料中使用非治療性抗生素的主張，飼喂低劑量促生長劑的行為在世界范圍內(nèi)也在迅速消失。那些想在無藥市場進行銷售活動的生產(chǎn)者正在尋求飼料抗生素的非藥物性替代物。
　　為了弄清什么是合適的替代物，有必要了解抗生素的作用方式。多數(shù)數(shù)據(jù)表明，抗生素的促生長作用可以完全歸于它們的抗菌活性和由此帶來的生理反應(yīng)。因此，尋找替代物著重注意具有抗菌活性的天然分子物質(zhì)。
　　最有效的候選替代物是有機酸，可以是單項酸，也可以是多項酸的混合物。這些有機酸長期用于斷奶仔豬日糧中，對仔豬的健康和生長都有積極作用。本報告將比較抗生素和有機酸的作用，并描述一種新的
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　　有機酸，即2-羥基-4-(甲硫基)丁酸(HMB)的活性。HMB是一種蛋氨酸補充源，一般用于豬、禽及反芻動物飼料中。HMB實際是一種天然的L-蛋氨酸前體，飼喂時，從化學上是一種一元羧酸，即有機酸，直至到動物組織后被酶轉(zhuǎn)化為L-蛋氨酸。
　　與其它具抗菌活性的有機酸一樣，HMP在低pH環(huán)境下是親脂的，且可以以擴散的方式被吸收到脊椎動物和細菌或真菌細胞中。一旦進入細胞，pH的變化就會引起這些弱酸的溶解。有機酸的多重作用就是由于這種細胞內(nèi)的溶解和由此引起的細胞反應(yīng)。抗菌活性是在腸道腸上皮細胞中，自由質(zhì)子或許還有陰離子對細菌或真菌細胞的損害作用的結(jié)果，溶解被認為是腸促胰液素分泌的結(jié)果，該激素可刺激胰腺的分泌。因此，有機酸具有抗菌活性以外的效果。本綜述將著重描述有機酸對豬的作用以及HMB作為一種抗菌型飼料添加劑的特定作用。
　　抗生素的主要作用是抗菌;所有對于消化率和生產(chǎn)性能的作用，可以解釋為對胃腸道微生物區(qū)系的影響及隨之免疫刺激的減少。有機酸具有抗菌活性，但同時還顯示出抗菌活性以外的效果。某些細菌品種的減少與飼喂有機酸有關(guān)，對于一些耐酸品種如大腸桿菌、沙門氏菌和彎曲桿菌尤為有效。
　　抗生素和有機酸二者都能提高蛋白質(zhì)和能量的消化率，其作用方式是降低基礎(chǔ)免疫刺激的發(fā)生，結(jié)果是以降低氟及其它生長抑制性細菌代謝物或許還有總微生物的產(chǎn)量的方式，促進免疫介質(zhì)的合成與分泌。與抗生素不同，有機酸的抗菌活性依賴于pH值。有機酸對斷奶仔豬的效果明確且顯著，而且已觀察到對家禽性能也有效果。有機酸具有抗生素以外的幾種附加作用，包括使消化物pH降低和胰腺分泌增加。
　　有機酸應(yīng)用于仔豬已有多年歷史，是因為其對促進健康和生長有積極作用，主要用于斷奶后仔豬。仔豬對斷奶應(yīng)激(與母豬分隔開、環(huán)境變化和固體飼料的影響)和一些病原微生物如大腸桿菌和輪狀病毒敏感。這些病原微生物隨著成年動物胃中pH值的降低而減少，但青年豬胃中鹽酸的分泌較少。此外，胃內(nèi)容物的酸化異常連同低水平的胰酶分泌，會導致營養(yǎng)素消化不良，同時斷奶仔豬對腸道疾病的敏感性增加。根據(jù)目前可獲得的有機酸的資料來看，它們作為仔豬促生長劑的作用是肯定的。
　　作為一組化學物質(zhì)，有機酸被看作是由一般結(jié)構(gòu)R-COOH組成的有機羧酸，包括脂肪酸和氨基酸。并非所有這些有機酸都對腸道微生物區(qū)系有作用。事實上，與特定抗菌活性有關(guān)的有機酸都是短鏈酸(C1-C7)，它們或者是簡單的一元羧酸如甲酸，乙酸、丙酸和丁酸，或者是帶有一個羥基(通常在幔?莢?由)的羧酸如乳酸、蘋果酸、酒石酸和檸檬酸。部分這些酸的鹽類也顯示有促進性能的作用。其它酸如山梨酸和延胡索酸，具有一些抗真菌活性，它們是含有雙鍵的短鏈羧酸。
　　有機酸屬弱酸，在生理pH范圍內(nèi)只能部分離解。多數(shù)具有抗菌活性的有機酸都具有一個pKa值-即某種酸一半發(fā)生離解時的pH值，它們在3-5之間。
　　表1顯示常用作豬和家禽日糧酸化劑的有機酸的常用名稱、化學名稱、分子式、分子量和一級pKa值。在這篇綜述里，有機酸這個術(shù)語將代表那些已被證實有益于動物性能和具有抗菌活性的一組酸及其鹽類。值得注意的是，表1中包括HMB，并例證了其與其它用作抗微生物飼料添加劑的有機酸的相似性。蛋氨酸添加作用以外的性能作用證實HMB作為一種有機酸在飼料和仔豬腸道中的活性，這種活性存在于HMB被吸收和轉(zhuǎn)化為蛋氨酸之前(Buttin，1990)。
　　同時已知很多對動物生產(chǎn)性能具有有益作用的有機酸對食品和飼料的保存也是有效的。不同的酸，抗菌效果有所不同，取決于酸的濃度和pH值(Chaveerach等，2002)。
　　圖1顯示HMB、乳酸和甲酸在不同pH值下，與非有機酸(無機酸)即鹽酸的抗菌活性的比較結(jié)果(大腸桿菌獲自AmericanType Culture集團，編號#25922。讓大腸桿菌在含1%的鹽酸、HMB、乳酸或甲酸的無菌胰胨-豆胨培養(yǎng)液(TSB)中生長。TSB的酸度用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)整到4-7.3。用已在TSB中生長好的大腸桿菌貯備液，在0.1%蛋白胨水中培養(yǎng)、離心和再中止培養(yǎng)，至大腸桿菌濃度達到107CFU/毫升。將細菌(100微升)接種到試驗培養(yǎng)基中，并在35℃帶攪拌的條件下進行培養(yǎng)。培養(yǎng)5小時和24小時后從每個處理取樣。將樣品逐級稀釋，并點樣于盛有胰胨豆胨瓊脂培養(yǎng)基的培養(yǎng)皿中以便計數(shù)。所有培養(yǎng)皿在35℃培養(yǎng)24小時。大腸桿菌數(shù)量報告為CFU/毫升)。
　　在pH為7.3時，幾乎沒有抗菌活性，但當pH為4時，所有酸對大腸桿菌都有一定活性，鹽酸活性最弱，乳酸次之。本試驗中甲酸和HMB的活性最強，5小時就有完全的抑菌作用。
　　此外，每種酸都有各自的抗菌譜，例如正如所知，山梨酸具有抗霉菌活性，而乳酸對細菌更有效。某些酸如甲酸、丙酸和HMB具有較廣的抗菌活性，可以有效抵抗細菌和真菌，包括酵母(Patanen和Mroz，1999;Doerr等，1995;Enthoven等，2002)。這種抗菌活性譜已指導動物飼料中有機酸混合物的評估和使用(Mroz，2000)。據(jù)報道，某些酸的混合物在體外具有協(xié)同抗菌活性(Huyghebaert，1999)。
　　1　豬的生產(chǎn)性能
　　一系列研究證實了有機酸對青年豬生產(chǎn)性能的影響，尤其是早期斷奶仔豬。最近Partanen(2001)發(fā)表的文章綜述了該領(lǐng)域的文獻，并提供了現(xiàn)有數(shù)據(jù)的后分析結(jié)果(見圖2)。只考慮了不存在抗生素和銅的情況下單個酸的研究結(jié)果。
　　在對46頭斷奶仔豬和23頭育肥豬試驗的分析中，發(fā)現(xiàn)甲酸、延胡索酸、檸檬酸和二甲酸鉀使飼料報酬顯著改善。Partanen概括說日糧中加酸具有有益效果，尤其對于斷奶仔豬，這主要與胃腸道微生物區(qū)系有關(guān)。
　　2　有機酸的作用機制
　　2.1　與抗菌活性有關(guān)的作用　有機酸在畜牧業(yè)中的首項作用是有關(guān)飼料的保存。有機酸如山梨酸和丙酸長期以來被用于控制飼料的酸敗。有機酸對腸道微生物的活性很相似。
　　兩種情形下，酸改變與抗菌譜相符的微生物種群數(shù)。對于飼料，控制真菌生長的活性占主要，而在腸道里，受影響的主要是細菌，細菌的生長受酸性條件嚴重影響。然而應(yīng)該強調(diào)的是，有機酸的作用機制大不相同，另外還有無機酸如鹽酸的作用機制也有別于有機酸(Eidelsburger等，1992a)。圖3顯示HMB對蛋白粉樣品中沙門氏菌生長的影響。結(jié)果顯示，0.2%HMB阻止了細菌的生長，0.7%HMB實際顯示出殺菌作用。低pH對有機酸抗菌活性的重要性，可以解釋為其對酸的離解的影響。在低pH條件下，大多數(shù)有機酸以非離解形式存在。非離解有機酸是親脂的，并能擴散到細胞膜中，包括細菌和霉菌的細胞膜(Huyghebaert，1999;Eidelsburger等，1992a)。一旦在細菌胞質(zhì)中pH較高，就會引起酸的離解，造成細胞內(nèi)容物pH降低，從而對酶學反應(yīng)和營養(yǎng)素轉(zhuǎn)運體系產(chǎn)生破壞性作用(Cherrington等，1991)。
　　另外，將自由質(zhì)子轉(zhuǎn)移到細胞外需要能量，這將降低用于擴散的能量的有效性，結(jié)果是只達到一定程度的殺菌作用，見圖3。
　　這種直接抗菌活性對飼料和食品衛(wèi)生的效果是可靠的，因而促成了有機酸作為防腐劑的使用。這同時也解釋了為何無機酸如鹽酸與有機酸之間存在一種協(xié)同作用。鹽酸的存在降低消化物的pH值，使更多的有機酸處于非離解狀態(tài)。直接抗霉菌作用是有機酸減少潮濕墊草中霉菌數(shù)的作用機制(BASF，1990)。
　　口服抗生素具有抗菌作用包括抗腸道微生物。微生物群落的減少及其后續(xù)影響可能是抗生素有益效果的主要機制(Bedford，2000)。探討作用機制必定要關(guān)注腸道，因為一些抗生素是不能被吸收的。Anderson等(1999)最近綜述了促生長抗生素主要通過改變腸道微生物區(qū)系起作用的證據(jù)，也就是說，未發(fā)現(xiàn)飼喂抗生素對無菌動物有促生長作用。進一步而言，給無菌動物胃腸道微生物區(qū)系給藥，會造成生長抑制。
　　對于家禽，在衛(wèi)生條件較差的情況下，抗生素的促生長作用更為明顯，并且無菌肉仔雞的生長抑制可以通過注射細菌代謝物如脂多糖或免疫介質(zhì)如白細胞介素-1誘導產(chǎn)生(Roura等1992)。另一個與抗生素有關(guān)的作用似乎是抗菌活性的一種直接作用結(jié)果，那就是通常報道的使腸壁變薄(Coates等，1955)。這種現(xiàn)象同樣發(fā)現(xiàn)于無菌動物，包括雞(Franti等，1972)。這可能由腸道結(jié)蹄組織中免疫細胞總數(shù)的降低所引起。
　　服用后，直接抗微生物活性在前腸是最重要的，這里改變消化道pH的能力很有限。前腸包括家禽的嗦囊、肌胃和豬胃。有機酸活性特別對大腸桿菌和其它耐酸微生物有效。它們中間很多是機會病原體，如彎曲桿菌和沙門氏菌。隨后亞臨床感染的減少歸結(jié)于與免疫組織有關(guān)的腸道的營養(yǎng)需要減少。
　　這種降低免疫活性的作用是抗菌提高生產(chǎn)性能的主要原因(Bedford，2000)。豬胃(Bolduan等，1988;Scipioni等，1978)和前段小腸(Gedek等，1992;Cole等，1968)微生物活性的降低已有過報道。相似的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)于家禽的小腸、泄殖腔和冷卻胴體(Roura等，1992;Hadorn等。2001)。
　　前腸較低的pH不僅有利于有機酸的抗菌活性，而且能促進其向腸道上皮的擴散吸收(Huyghebaert，1999)。正如很多有機酸一樣，HMB主要以擴散的方式吸收(Knight和Dibner，1984)，但在小腸后段是由一種離子依賴型載體系統(tǒng)轉(zhuǎn)運，這種系統(tǒng)同時也轉(zhuǎn)運其它有機酸(Branchet和Puigserv-er，1987)。
　　后腸較高的腸腔pH似乎更有利于酸的離解形式，勢必造成擴散吸收的減少，但腸道上皮表面酸性微環(huán)境的存在，使非離解形式的有機酸得以擴散到細菌和腸上皮細胞本身(Engelhardt等，1989)。
　　有機酸進入空腸和回腸后的抗菌活性的持續(xù)性對于有機酸的另一種作用機制也是重要的?？漳c里較少的微生物繁殖減少了微生物與宿主在營養(yǎng)上的競爭。這種競爭的減少可能是消化率提高的機制之一。消化率的提高在豬和肉仔雞方面都有過報道(Huyghebaert，1999)。
　　有機酸的抗菌活性還有其它效果。Eckel等(1992)和Eidelsburger等(1992b)曾描述斷奶仔豬飼喂1.25%甲酸時胃、小腸和盲腸中氨的濃度顯著降低的情形。這可能由于氨基酸的微生物脫氨減少，有利于氨基酸的吸收——最終觀察到的結(jié)果是飼喂有機酸的豬，氮的消化率提高，氟的排出減少。
　　有很多文獻證明了氨的毒性，并提出氨的微生物合成減少是飼喂抗生素促進生長的機制之一(Visek，1978)。Eckel等(1992)也報道在這些動物的小腸里，生物胺濃度降低。這些以及其它一些微生物代謝物可能產(chǎn)生生長抑制作用(Bonem等，1976)。
　　2.2　抗菌活性以外的作用　有機酸只有抗菌活性嗎?是否還有其它效果?當然有機酸的抗生素作用包括以上報道的很多方面，如提高蛋白質(zhì)和氨基酸的消化率，減少氨氣和生物胺的產(chǎn)量(Dierick等，1986a，b)。
　　現(xiàn)已報道的其它效果表明，有機酸具有改變腸道微生物區(qū)系的其它作用。包括與酸化有關(guān)的其它作用，消化酶和微生物植酸酶活性的提高以及胰腺分泌的增加。還有證據(jù)表明，有機酸的存在，可以促進胃腸黏膜的生長，尤其是脂肪酸如丁酸。
　　有機酸能降低豬腸腔里消化物的pH值，尤其是在前腸(Eckel等。1992;Thomlinson和Lawrene，1981)。這里列舉甲酸(1.25%)或乳酸(1%)的例子。pH值降低的程度在胃里達到最大，為0.5-1.0個pH單位。有趣的是，使用HMB時，肉仔雞小腸中pH值降低的水平較低(0.2%)。在此情形下，使用小腸混合消化物，pH比3天時的基礎(chǔ)水平低0.25-0.35pH單位(分別為5.64與5.99)。在胃里，胃pH值的降低激活胃蛋白酶原和其它酶原，使胃中的pH更接近于有利胃蛋白酶活性的最佳值(Huygebaert，1999)。
　　低pH的另一個作用是提高微生物植酸酶的活性。微生物植酸酶有兩個最宜pH值，即2.5和4.5-4.7，而且植酸在較低pH條件下易溶解得多(Mroz)，這些作用結(jié)合起來，使磷的消化率和存留量提高。無菌動物的這些有機酸作用的估計，可給出有機酸對減少微生物區(qū)系競爭作用的估計。
　　斷奶仔豬(Cranwell，1995;Botermans等，1999)和種禽(Nitsan等，1991)的營養(yǎng)消化率似乎受消化酶分泌的限制。種禽具有增加胰腺分泌的能力(Nitsan，1974)，選作大體重的雞具有較高水平的胰腺和小腸酶分泌水平(Dunnington和Siegel，1995)。對于斷奶仔豬(Karada，1986)和2周齡小牛(Kato，等，1989)，有機酸對胰腺(見圖4，Thaela等，1998)和膽汁分泌有影響(Harada等，1988)，調(diào)節(jié)方式是非離解形式的有機酸擴散到細胞里，然后在較高pH的胞漿里發(fā)生離解(Huyghebaert，1999)。這一點似乎只與有機酸有關(guān)，而與抗生素無關(guān)。
　　已提出的促進分泌的機制是腸上皮細胞上受體的存在，對離解狀態(tài)的質(zhì)子產(chǎn)生反應(yīng)，使腸促胰液素的釋放增加(Harada等，1988)。這種產(chǎn)生于小腸上皮的腸促胰液素釋放反應(yīng)也發(fā)生于綿羊(Harada等，1983)。遺憾的是，至今為止還沒有數(shù)據(jù)證明有機酸對禽類是否也有膽汁和胰腺分泌增加的反應(yīng)。
　　2.3　為何有機酸的效果缺乏一致性　在檢測有機酸的作用時發(fā)現(xiàn)似乎比抗生素具有更大的變異。在證實有機酸作用時的不一致性與不可控制的變因如日糧成分的緩沖力、其它抗菌化合物的存在、生產(chǎn)環(huán)境的清潔衛(wèi)生以及腸道微生物區(qū)系的異質(zhì)性有關(guān)。
　　另外一些研究可以闡明這些因素的影響以及如何將它們的影響減至最低。有很多事實證明有機酸在動物性能方面的抗菌作用，但同時也有反應(yīng)有機酸無效的報告。
　　另外，有一些表現(xiàn)性能作用的例子并未同時表現(xiàn)出微生物區(qū)系和消化率的改變(Gabert和Saucr，1995)。盡管還未見系統(tǒng)性的文獻綜述，但有機酸作用的再現(xiàn)性似乎要低于抗生素。
　　幾種影響有機酸的因素已被證實。或許列舉最多的變因是日糧成分的緩沖力(Cherrington等，1991;Thomlinson和Lawrence，1981)。緩沖力是指10克日糧成分的勻漿樣品達到指定pH值(通常是3-5)所需的酸(0.1摩爾鹽酸)量(Makkink，2001)。對緩沖力起作用的主要日糧成分是蛋白質(zhì)和礦物元素。谷物和谷物副產(chǎn)品的緩沖力一般較低。有機酸降低日糧的緩沖力，允許更多的消化物在前腸有效酸化，這對于有效的消化酶活性和微生物繁殖的控制是很重要的。
　　Blank等(1999)觀察到，緩沖力從23.5提高到56.7，回腸氨基酸消化率降低可達10%。建議家禽開食日糧的緩沖力值為0-10(Makkink，2001)。在關(guān)于有機酸的研究中，在多數(shù)情況下，緩沖力是未控制變量，這可能是研究結(jié)果缺乏一致性的主要原因。其它影響有機酸反應(yīng)程度的因素有配方水平、日糧成分性質(zhì)及其對腸道微生物的作用。
　　從日糧中撤除抗生素型促生長劑后，已顯示出伴有蛋白質(zhì)嚴重消化不良的副作用的增加(Smulders等，1999)。有抗生素一樣，在低水平高度可消化蛋白質(zhì)日糧中，似乎很少顯示出酸的作用。腸道里未消化蛋白的過量，有利于蛋白水解菌的發(fā)育，隨之是細菌毒素(Corthier等，1989)或有毒代謝物如生物胺(Eckei，1992)的產(chǎn)生。日糧成分能抑制有機酸作用的另一種方式是乳清粉中乳糖在腸道里的發(fā)酵。這種乳糖的產(chǎn)生很重要且產(chǎn)生較早，它可以掩蓋添加有機酸的任何效果，尤其對于斷奶仔豬。
　　其它一些日糧成分對細菌具有更加廣泛的正作用或副作用，但總是不被很好地了解。小麥就是一個例子，它會引起比玉米更多的腸道紊亂，尤其是新收獲的小麥。這里抗菌添加劑可以顯示出促進作用。相反，大麥被看作有利于腸道運輸，這也是大麥經(jīng)常用于仔豬日糧的原因。Partanen(2001)注意到有機酸用于小麥日糧中的作用大于玉米或大麥。這些因素可能使有機酸的作用不可能在試驗中產(chǎn)生。必須注意用于有機酸試驗的日糧的來源。
　　一個相對變異是試驗日糧中抗菌劑的存在。在有機酸試驗中，很少發(fā)現(xiàn)日糧中同時包括抗生素，但有時存在其它抗菌劑，如高銅或抗球蟲藥。它們發(fā)揮各自的抗菌作用，并使有機酸的作用更為豐富。
　　在公開發(fā)表的文獻中，另一個變異來源是所使用的酸、混合物及其濃度的范圍?；蛟S再現(xiàn)效果最好的是使用0.5-1.5%的甲酸。但如上所述，表中所有的酸至少有一次是與動物的性能有關(guān)的。
　　使這些研究復雜化的另一個因素是進行這些研究的環(huán)境。盡管在一連串試驗中都發(fā)現(xiàn)了有機酸的效果，但還是在衛(wèi)生條件較差的情況下抗菌作用最為明顯。無論如何，與抗生素一樣，有機酸是準許生長多于促進生長，也就是說，它們只能在給定日糧條件下，準許動物生長達到其最大遺傳潛力。動物越接近其遺傳潛力，就越難以檢測到任何作用。這表明在有機酸研究中，環(huán)境管理必須是可控制因素。
　　或許大多數(shù)未控制變異是微生物區(qū)系本身。盡管大多數(shù)品種是相當一致的，但在普通動物中，相當數(shù)量未鑒定微生物群體的存在是不可回避的。這將影響有機酸的反應(yīng)程度?；蛟S區(qū)分微生物與胰腺刺激及營養(yǎng)對小腸粘膜的作用的唯一方式是采用無菌試驗模型。當然這種做法在預測商業(yè)環(huán)境下的反應(yīng)時存在其局限性。
　　3　結(jié)語
　　在動物日糧中使用非治療抗生素的主張已經(jīng)在世界范圍內(nèi)迅速消失。抗生素的主要作用是抗菌;它們的所有助消化和促進性能的作用可以解釋為對胃腸道微生物區(qū)系的影響。短鏈有機酸同樣具有依賴于pH值的特定抗菌活性。對于斷奶仔豬，有機酸具有明確且顯著的作用，同時發(fā)現(xiàn)對家禽的性能有效。細菌的減少與飼喂有機酸有關(guān)，尤其對耐酸菌如大腸桿菌、沙門氏菌和彎曲桿菌?？股睾陀袡C酸可以改善蛋白質(zhì)和能量的消化率，作用方式是減少亞臨床感染的發(fā)生率，減少免疫介質(zhì)的分泌，減少氨氣和其它生長抑制性細菌代謝物的產(chǎn)生。
　　有機酸具有幾種抗生素以外的附加效果，包括降低消化物pH值和增加胰腺分泌。
　　HMB是一種蛋氨酸資源，HMB被吸收后在動物組織中轉(zhuǎn)化為L-蛋氨酸。但HMB在飼料和腸道里還有重要作用，因為在轉(zhuǎn)化為氨基酸之前HMB是一種有機酸。HMB對細菌和霉菌的抗菌活性是特效的，對可能存在于日糧中的任何有機酸是一種補充。HMB的有機酸活性是其蛋氨酸資源活性的一種附加效果。
　　(譯自：Feedstuffs，O ctcber 27，2003)

yyy860615

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