健康的豬帶來健康的生活 - 藥物和疫苗的作用

朱春明

簡介

過去40年中養(yǎng)豬業(yè)發(fā)生了重要變化，從小規(guī)模家庭農(nóng)場為主的模式轉(zhuǎn)變?yōu)榇笠?guī)模工廠化生產(chǎn)。在這個過程中，每一次進步都伴隨著生產(chǎn)效率的提高和飼料轉(zhuǎn)化效率的改進。

而每一次進步常常都會對生產(chǎn)動物形成更大的壓力，已有疾病的表現(xiàn)更嚴重，而且有新的疾病出現(xiàn)。1970年代，進行性萎縮性鼻炎很常見，通常在迅速擴大生產(chǎn)的情況下不同豬群合并到一起的時候會出現(xiàn)這種情況；一個豬群存在支氣管敗血波氏桿菌Bordetella bronchiseptica，另一個豬群存在能夠生成皮膚壞死性毒素的D型多殺巴氏桿菌Pasteurella multocida，這兩種病原結(jié)合在一起就會造成這種病。又如，“鞍背”種豬群通常都存在豬痢疾（SD）感染，巴克夏的那些飼喂泔水的豬群從這樣的種豬群大量購入后備母豬后，就會出現(xiàn)感染。在那個年代，生物安全以及種豬群健康管理的概念尚處于形成階段，還不完善；在豬痢疾這方面，據(jù)報道，比利時直到現(xiàn)在還沒有學(xué)到這個教訓(xùn)。

全球化在疾病傳播方面也起到了重要作用。為了改進豬群的遺傳品質(zhì)、提高瘦肉率，不同豬群間必須交換遺傳材料，從而造成了豬繁殖呼吸綜合征（PRRS，藍耳病）和豬圓環(huán)二型病毒（PCV2）等免疫抑制性疾病的傳播。亞洲的大部分豬病感染都來自歐洲和北美，這是亞洲的不幸，而對于我們來說，馬來西亞的尼帕病毒并沒有擴散開來，這是我們的幸運。然而，禽流感病毒（H5N1）的情形就不一樣了。

所有這些變化都造成了疾病壓力的增加，促使人們對生產(chǎn)系統(tǒng)進行改進，以便減少疾病傳播，例如采用三場式生產(chǎn)、全進全出系統(tǒng)等等，另一方面人們也受到壓力，不得不采用各種獸藥，尤其是抗生素，作為第一線的疾病防控措施。幸運的是，在這種疾病壓力下，人們開發(fā)出了新的疫苗來改善長期疾病管理，以便生產(chǎn)出更健康的豬只。

藥物的作用

如今抗生素的應(yīng)用仍然非常廣泛普遍，這方面存在的爭議最多。起初，當抗藥性產(chǎn)生的時候，人們可以換用一種新藥，這種新藥產(chǎn)生抗藥性之后再換另一種新藥。然而如今，所有的事物都在改變，在可以預(yù)見的未來，能夠開發(fā)出來的新藥將會非常少，甚至完全沒有。

近年來抗生素應(yīng)用方面已經(jīng)發(fā)生了許多改變。從2006年開始，歐盟終于禁止了抗生素類促生長劑（GP）在飼料當中的使用。泰國、韓國和澳大利亞緊隨其后。起初對抗生素類促生長劑的禁用（1999）只是按照“謹慎的原則”，禁止使用那些與人醫(yī)相關(guān)的藥物，例如阿伏霉素（人醫(yī)中的凡可霉素）、弗吉尼亞霉素（達福普丁-喹奴普?。┮约按蟓h(huán)內(nèi)酯類抗生素、泰樂菌素（紅霉素），這樣就造成了治療性抗生素用量增加，主要是四環(huán)素類抗生素，以及在獸醫(yī)監(jiān)控下將泰樂菌素轉(zhuǎn)為治療用藥?？ò投唷⑧掖己望}霉素等抗生素被禁用，而這些抗生素對豬痢疾以及其它腸道感染均有預(yù)防作用，這樣就對剩下的可以選擇的抗生素形成了很大的壓力，尤其是泰妙菌素、沃尼妙林、林可霉素和泰樂菌素，而在豬痢疾螺旋體Brachyspira hyodysenteriae的分離株當中已經(jīng)開始出現(xiàn)多重抗藥性，在有些國家甚至對截短側(cè)耳素類抗生素都有抗藥性。

最近歐盟的許多重要養(yǎng)豬國在豬當中發(fā)現(xiàn)了耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus（MRSA），包括荷蘭、德國、西班牙和意大利，雞和牛當中也發(fā)現(xiàn)了這種病原，- 這讓歐洲委員會健康及消費者保護委員會（DG Sanco）的管理者嚴重關(guān)切，他們正在檢視抗生素的應(yīng)用情況，尤其把重點放在第三、第四代的頭孢類抗生素上，據(jù)認為這是造成問題的主要原因。

這方面已經(jīng)帶來了一場爭論，即，人類遇到的抗生素抗藥性在多大程度上來源于動物。氟喹諾酮類藥也再次受到檢視，因為這兩類抗生素在人醫(yī)當中是“要害”的抗生素。在革蘭氏陰性細菌，例如大腸桿菌Escherichia coli當中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了廣譜貝塔內(nèi)酰胺酶（ESBL），這種酶產(chǎn)生的抗藥性可傳遞到第三、第四代頭孢類抗生素上，對人類醫(yī)療可能構(gòu)成潛在威脅，因為這種基因可經(jīng)細菌質(zhì)粒傳播。氟喹諾酮類抗生素的口服使用的做法在美國已經(jīng)受到了攻擊，在家禽當中已經(jīng)停止使用，最近允許在豬當中注射使用，而澳大利亞則禁止給任何農(nóng)場動物使用氟喹諾酮類抗生素。

在美國正進行著一項運動，要停止將抗生素用作促生長劑或用來進行預(yù)防性用藥。在歐盟，有些國家已經(jīng)實施了控制措施，限制豬場抗生素的處方與配給（丹麥、荷蘭），并且荷蘭還呼吁將用量降低50％，停止飼料添加抗生素。在亞洲，中國的情況已經(jīng)說明抗生素抗藥性是個大問題（Lei等人，2010），尤其在氟喹諾酮類抗生素和氨基糖苷類抗生素當中（見表 1）。

歐洲這些變化大部分是受政治形勢推動的，但是毫無疑問，我們必須重新檢視抗生素用藥策略，要更謹慎地使用抗生素，以便它們作為獸藥的藥效和可用性可以持續(xù)更長的時間。由于在管理方面存在著不確定性，制藥業(yè)不大可能會投資開發(fā)新的藥用分子。大部分研究都來自人醫(yī)領(lǐng)域，而假如獸醫(yī)方面的應(yīng)用被認為可能對人醫(yī)產(chǎn)造成破壞，那么就會進一步限制獸藥的應(yīng)用。

對于消費者來說，只要豬肉食用之前經(jīng)過恰當熟制，那么抗生素抗藥性從豬傳遞給人的風險就會非常低。然而，對于在屠宰場工作的人來說，這方面存在一定的風險，這種風險在歐盟的MRSA ST398以及中國的豬鏈球菌Streptococcus suis感染病例當中已經(jīng)表現(xiàn)出來。沙門氏菌，尤其是鼠傷寒沙門氏菌，是個潛在的問題，可能造成豬肉的食物中毒，但丹麥人發(fā)現(xiàn)，用加熱的蒸汽處理胴體可顯著降低表面的沙門氏菌污染，降低感染風險，從而降低抗生素抗藥性傳遞的風險。

豬群的高健康水平固然很重要，但如果沒有良好的生物安全和一定程度的隔離，豬場就很容易受地方性疾病感染影響而崩潰。然而，高健康水平以及無特定病原（SPF）的豬能夠讓豬場少用許多抗生素。地方性（支原體性）肺炎（EP）和豬痢疾的根除是可以做到的。胸膜肺炎放線桿菌的根除比較難，而豬鏈球菌Streptococcus suis的根除則非常困難，因為仔豬在出生第一周當中就已經(jīng)被母豬感染了。要想避免重新引入疾病，就必須從可靠的、無疾病的來源購買動物，并且對動物進行檢疫隔離。

大部分豬群的健康處于中等水平，因此必須要實施良好的生物安全措施，這樣才能降低引入諸如藍耳病之類新的疾病和毒株的風險。出于遺傳改進方面的需要，封閉豬群如今似乎已經(jīng)不大受歡迎，但這曾經(jīng)是個好辦法，能夠保持豬群穩(wěn)定的免疫水平，從而避免許多的問題。在中等健康水平的豬群里，抗生素的應(yīng)用多半已經(jīng)非常廣泛，所以應(yīng)該把抗生素的使用集中在關(guān)鍵的應(yīng)激階段，例如斷奶階段或轉(zhuǎn)群階段，而不是持續(xù)地依賴抗生素，以便降低抗生素的用量。

關(guān)于抗生素不用于預(yù)防而僅用于治療的措施，存在著很大的爭論。二者各有各的作用，不過看起來“早期治療”或晚期預(yù)防可能是抗生素應(yīng)用的最有效的形式，因為發(fā)病早期動物體內(nèi)細菌的水平比較低，從而抗藥性變異的選擇水平也多半會比較低。必須通過診斷試驗來確定豬場都有哪些微生物；細菌培養(yǎng)和藥敏試驗會很有幫助，這樣可以針對正確的病原選擇正確的抗生素按正確的劑量進行治療。不要一味地朝問題扔抗生素，而是應(yīng)該退一步，看看管理、環(huán)境方面存在哪些問題，或者是否有免疫抑制性感染造成了這個問題，比如，豬肺炎支原體Mycoplasma hyopneumoniae、PRRS病毒和PCV2，以及亞洲某些地區(qū)的豬瘟和偽狂犬病病毒都有免疫抑制作用。

其它支持療法是否會有幫助？在非甾體抗炎藥（NSAID）的應(yīng)用和理解方面已經(jīng)取得了進展，這些藥可以減輕機體對抗疾病時表現(xiàn)出的過度反應(yīng)。使用抗生素的同時在飲水中添加這種藥物可改善豬對治療措施的響應(yīng)，從而更快地恢復(fù)健康。

疫苗的作用

過去幾十年當中疫苗領(lǐng)域取得了巨大進展。例如，近年來PCV2疫苗在豬的保健方面發(fā)揮了突出的作用。與PCV2疫苗應(yīng)用之前相比，英國豬群死亡率的全國數(shù)字都有下降。仍然有一些領(lǐng)域存在困惑和誤解，但基本的免疫原理看來是沒有錯的。在病毒學(xué)和疫苗生產(chǎn)方面出現(xiàn)了令人激動的發(fā)展，這一點可以體現(xiàn)在重組技術(shù)的應(yīng)用上，通過在桿狀病毒系統(tǒng)當中插入開放閱讀框（ORF）2來生產(chǎn)出殼蛋白抗原，甚至生產(chǎn)出雜交（PCV1/PCV2）的病毒。它們的藥效達到92％的高水平（Martelli, 2010）。

在利用佐劑激發(fā)免疫反應(yīng)方面也取得了巨大進展。尤其是豬肺炎支原體疫苗的開發(fā)過程，更是凸顯了這種進展。早期的疫苗不一定能激發(fā)出最佳的免疫保護，通常生產(chǎn)條件下存在感染的情況下肺部損傷改善低于50％。通過引入水包油或油包水佐劑，生產(chǎn)條件下免疫接種的藥效超過了60％，人工疾病挑戰(zhàn)研究情況下接近了90％。同時這種技術(shù)還促成了單劑疫苗的研發(fā)和應(yīng)用。亞單位（P97）支原體疫苗也表現(xiàn)出相似的藥效。

藍耳病疫苗方面的情況還不是那么確定。滅活疫苗的效果似乎很小，盡管這種疫苗能夠激發(fā)抗體反應(yīng)?；蠲缈磥砟軌蛴行ПＷo經(jīng)產(chǎn)母豬免受繁殖與不孕問題的影響，但在生長豬當中，關(guān)于這種疫苗的免疫反應(yīng)差異以及最終藥效還存在著一些爭論。美國毒株的轉(zhuǎn)型活毒疫苗在16次試驗中得出的肺部損傷減輕比例結(jié)果在17至97％之間，平均為70％（Roof等人，2007）。據(jù)認為，問題很大程度上是由基因漂移甚至基因轉(zhuǎn)換造成的，盡管當前的轉(zhuǎn)型活毒疫苗據(jù)報導(dǎo)對亞洲出現(xiàn)的高致病性毒株有效。

總的來說，在母豬身上應(yīng)用疫苗可以使母豬和仔豬都獲得很好的保護，這一點在細小病毒和PCV2疫苗方面表現(xiàn)得很明顯。此外，它們還會提高母源抗體（MDA）的水平，這種抗體是經(jīng)由初乳傳遞給仔豬的。這種抗體會在早期為仔豬提供免疫保護，但隨著抗體水平降低，而仔豬又暴露在感染風險當中，那么仔豬就必須培養(yǎng)出自己的免疫。PCV2仔豬疫苗看來能夠為生長豬的整個生命期提供更可靠的免疫保護，這一點也不意外。

感染位置對于免疫接種來說同樣非常重要。感染時出現(xiàn)在腸道還是呼吸道還是生殖道的粘膜上；是不是侵入性的從而會造成菌血癥或毒血癥？對于PCV2的情況，它會造成毒血癥，從而能夠直接與抗體接觸，因此臨床疾病能夠得到控制。至于M. hyopneumoniae，感染發(fā)生在粘膜/上皮表面，而激發(fā)的免疫抗體反應(yīng)主要是全身性的。有一種額外的細胞介導(dǎo)效應(yīng)存在，但疫苗無法直接激發(fā)表面作用抗體（IgA）。在家禽當中，有一種轉(zhuǎn)型活毒，或稱熱敏感活毒支原體疫苗，這種疫苗會在上呼吸道定殖，能夠產(chǎn)生直接的表面免疫刺激，可能能夠提供更好的保護。

針對其它細菌性病原的疫苗，例如胸膜肺炎放線桿菌A. pleuropneumoniae、豬副嗜血桿菌H. parasuis，以及豬鏈球菌S. suis疫苗，它們對異源性挑戰(zhàn)的反應(yīng)各不相同，因為已知的血清型范圍不同。對于A. pleuropneumoniae，已經(jīng)通過挑選交叉保護抗原，例如外膜蛋白（OMP）和脂蛋白（OMLP）以及Apx溶細胞素外毒素I、II和III等，這些抗原覆蓋12種主要的血清型（見表 2）。不管是因為抗原本身的作用，還是與強力的佐劑結(jié)合共同作用，總之經(jīng)證實這種疫苗能夠提供交叉保護，但起初在豬當中經(jīng)常引起副作用。

在豬當中，胞內(nèi)羅松菌Lawsonia intracellularis弱化活毒疫苗一直是一種重要的表面感染疫苗。疫苗細菌穿透粘膜上皮細胞，刺激產(chǎn)生局部的和系統(tǒng)的免疫反應(yīng)，但不會發(fā)展成全面疾病。該疫苗的藥效看來非常好，但接種時機很難把握，因為豬藥當中常用的那些抗生素，例如四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、林可胺類抗生素以及截短側(cè)耳素類抗生素，會殺死疫苗細菌。

亞單位疫苗是基于“逆向疫苗學(xué)”得出的備選抗原制作的疫苗，當前豬痢疾螺旋體Brachyspira hyodysenteriae的亞單位疫苗正在試驗過程中。如果成功的話，這種疫苗將能夠直接緩解抗生素應(yīng)用的壓力，但對于這種疫苗來說，在粘膜水平上產(chǎn)生足夠的保護將是一件很苛刻的要求。

結(jié)論

將來提高豬群健康水平和生產(chǎn)力，必須依靠免疫技術(shù)的發(fā)展以及豬群健康管理的改進。

作為前沿防線，抗生素是有效的，但持續(xù)、過度地依賴于抗生素的應(yīng)用將造成廣泛的抗生素抗藥性，并導(dǎo)致缺乏替代控制方案，從而無法持續(xù)開展高效的生產(chǎn)。歐盟已經(jīng)有豬場因為多重抗藥性豬痢疾螺旋體而不得不把豬宰掉（清群），而亞洲也存在多重抗藥性胸膜肺炎放線桿菌和大腸桿菌，它們很難控制。

動物保健領(lǐng)域開發(fā)出新的抗生素類型的機會很小，因為獸藥主要是從人醫(yī)藥業(yè)衍生出來的，因此現(xiàn)有產(chǎn)品需要保護，在獸醫(yī)以及將來豬病治療的過程中應(yīng)用抗生素的過程必須更加謹慎。