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動物應激研究的理論基礎 中國農(nóng)業(yè)科學院北京畜牧獸醫(yī)研究所 盧慶萍 張宏福 摘要：雖然對動物應激的研究已有幾十年，但對于應激的概念及其應用卻一直存在誤區(qū)，致使人們對應激研究的結果不能進行準確解釋。本文對應激的概念、應激的一般反應及應激的機理等幾個方面進行了討論，指出了在應激研究中容易導致偏差的一些原因，希望能引起對有關應激理論的認真思考。 關鍵詞：應激，理論基礎 應激在生物學領域的應用十分廣泛，但傳統(tǒng)的應激概念及應激理論往往會對人們在該領域的研究產(chǎn)生誤導。本文總結了有關應激研究的一些基礎理論及最新進展，提出了一些在應激研究中應予重視的注意事項。 1 應激的概念 1.1經(jīng)典的應激(Stress)概念 1936年Hns Selye第一次提出應激(Stress)一詞，此后，這個詞便在世界范圍內被廣泛采用。Hans Selye(1956，1973)將應激描述為機體對外界或內部各種非常刺激所產(chǎn)生的非特異性應答反應的總和，是機體正在經(jīng)歷的一些階段：第一階段是機體對應激原的反應：警覺或動員。如果應激繼續(xù)，機體進入第二階段：抵抗或適應。如果穩(wěn)態(tài)沒有恢復，則機體進入第三階段也是最后階段：衰竭，表現(xiàn)為器官和組織受損，免疫系統(tǒng)受到抑制，與應激有關的疾病出現(xiàn)，最終有可能死亡。他把以上應激發(fā)展的整個過程及最終結果稱作全身適應性綜合癥(General adapatation syndrome，GAS)。另一個對應激學說發(fā)展有極大影響的人是Walter B.Cannon。Cannon以研究交感神經(jīng)一腎上腺髓質系統(tǒng)而聞名，他發(fā)展了穩(wěn)態(tài)的概念，并詮釋了緊急狀況下的戰(zhàn)斗——逃跑反應(Fight-Flight)(1939)。 1.2應激(AIIostasis)和應激負荷(AIIostatic load) 盡管“應激”這個詞在生物學領域應用非常廣泛，而且在此領域也進行了大量的科學研究，但應激從它開始使用時起就對人們的認識產(chǎn)生了誤導。因為“應激”并沒有一個客觀準確的定義，人們往往憑直覺對應激進行判定。事實上，應激反應并不總會危及機體的健康和福利，相反，有很多應激反應屬于“良性應激”，對機體有積極的作用，但這些積極的作用往往被忽略。傳統(tǒng)的應激概念不能用來判別“良性應激”和“惡性應激”，而這種判別對應激研究很關鍵，正是這種混淆限制了應激的正確應用也限制了人們對試驗結果的決定性解(Kortea等，2005)。隨著對應激研究的深入，科技工作者對應激有了新的認識，開始回頭重新審視應激的概念。 “Allostasis”最早由Sterling于1988年提出來，其內容在隨后的幾年得到發(fā)展和完善，并逐漸被大多數(shù)人所接受，尤其在神經(jīng)內分泌研究領域得到了廣泛的應用。發(fā)展后的“應激”主要內容是：機體通過變化積極維持穩(wěn)態(tài)的適應過程，即從原先的平衡狀態(tài)達到新平衡狀態(tài)的過程，機體的這種適應過程就叫做應激(Allostasis)，國內也有人把它譯做“穩(wěn)態(tài)應變”。與Allostasis對應的另一術語是應激負荷(Allostatic load)。參與應激調控的物質被稱作應激調節(jié)因子(Mediators of allostasis)，如腎上腺激素、神經(jīng)遞質或細胞因子等。在應激(Allostasis)過程中這些調節(jié)因子釋放過多或不能被有效調動就會對機體造成傷害，造成的傷害被稱作應激負荷，可以理解為損耗和損傷的積累(McEwen，1998)。Kortea(2005)用一個生動的比喻來解釋應激和應激負荷：就像消防隊員用水救火，這是一個理想的滅火方法，但如果用水過量或水不夠用，就會造成危害。 從對應激新的解釋我們可以明確應激對機體的積極意義，機體在其生命過程中，總是在不斷經(jīng)受著應激，從一個穩(wěn)態(tài)向另一個穩(wěn)態(tài)轉變，這也是生物進化的必要過程。 當然，在畜牧業(yè)研究中更加關注的是應激帶來的危害，并努力尋找解決的辦法，這對動物的生產(chǎn)和動物的福利有重要的意義。 2 應激反應的模式 經(jīng)過幾十年的研究，人們對應激的一般生物學反應有了較為清楚的認識。包括人類在內的動物在遭遇到應激原后，首先由中樞神經(jīng)系統(tǒng)識別刺激，然后組織發(fā)起一系列的生物學反應進行防御：包括行為反應、植物性神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)等方面的反應。 首先是行為上的反應。有些應激會通過動物自身行為的調節(jié)而消失，例如，當體內溫度升高時，動物會找蔭涼的地方躲避。動物的行為反應是最經(jīng)濟的躲避應激的反應，但當動物的行動受到限制時，行為反應就失去其作用，這種情況在現(xiàn)代化規(guī)模養(yǎng)殖條件下尤為明顯，這也是我們較為關注集約化養(yǎng)殖中的應激問題的一個原因。 應激反應的第二道防線就是植物性神經(jīng)系統(tǒng)。應激時植物性神經(jīng)系統(tǒng)作用于心血管系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、外分泌腺及腎上腺髓質，使動物的心率、血壓、胃腸道活動等發(fā)生改變。由于植物性神經(jīng)系統(tǒng)只特異性地作用于以上幾種功能系統(tǒng)，且作用時間較短，所以在討論長期應激時往往被忽略。另外，用植物性神經(jīng)來衡量應激反應在實際操作中很難做到。以上這2個原因導致了植物性神經(jīng)系統(tǒng)在應激研究中的局限性。 另一類重要的應激反應是神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的反應。與植物性神經(jīng)系統(tǒng)相反，神經(jīng)內分泌系統(tǒng)所分泌的激素對機體的影響是長期、廣泛的。應激時機體神經(jīng)內分泌變化主要以交感神經(jīng)腎上腺髓質系統(tǒng)和下丘腦一垂體一腎上腺皮質系統(tǒng)(HPA)反應為主。神經(jīng)內分泌系統(tǒng)是應激改變機體生物學功能的關鍵。 傳統(tǒng)的觀點認為應激時動物免疫系統(tǒng)的變化主要受HPA軸的調節(jié)，HPA軸活化使免疫力受到抑制，導致發(fā)病率增加。Dunn(1988)發(fā)現(xiàn)，應激時中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以直接調節(jié)免疫系統(tǒng)的變化，而且免疫系統(tǒng)本身也是應激的一個主要防御系統(tǒng)。所以對于機體免疫力的測定應該是評價應激的有效手段。由于免疫系統(tǒng)本身的復雜性，而且在應激反應中與其他應激敏感系統(tǒng)之間的相互作用還不明確，所以對于這一領域的研究還要繼續(xù)深人。 以上提到的反應是應激的一般反應，按照Selye的經(jīng)典理論，不同應激原都可同時引發(fā)這些反應，它們是機體對應激的普遍性反應。Selye(1973)認為，應激反應的大小由應激原的強度決定，而與應激原其他方面的特性無關，即不同的應激原在機體組織中引起的生化反應是相同的。這種觀點在后來的研究中不斷遭到質疑。目前普遍認同的是Mason(1975)的觀點：并不存在對所有應激原都適用的非特異性應激反應，不是所有的應激原都以同樣的方式作用。也就是說，以上提到的4種應激防御反應并非同時對同一應激做出反應，不同應激原往往誘發(fā)不同的應激反應。 動物在受到刺激時也會出現(xiàn)特異性反應，例如在高溫環(huán)境下動物做出的產(chǎn)熱量低、體表血管擴張、熱性喘息等反應。在以往的研究中，受傳統(tǒng)應激反應觀點的影響一般只考慮動物的非特異性應激反應，但最近的研究表明，在應激反應過程中，特異性和非特異性反應的調節(jié)過程并不是相互獨立的，它們可以同時發(fā)生且相互影響。 對應激反應監(jiān)測尚存在很多難題。首先是應激的生物學反應確定，然后是應激敏感指標的確定，在這2點都存在一定難度。再加上應激研究中所使用的動物品種不同，測定的指標不同，應激模型設定也不同，所以很難對應激做出正確的判斷。所以，今后在我們以應激監(jiān)測為目的的研究中，首先應根據(jù)特定的應激原確定相應的生物學反應，然后對不同反應及不同反應間的相互作用進行監(jiān)測。 3 應激反應的機理 應激引起普遍的關注是因為它對動物福利和動物生產(chǎn)能造成嚴重的危害。在我們的研究中也是注重對動物造成傷害的惡性應激，所以在下文中如不做特殊說明，所提到的應激就指對機體造成傷害的應激。 應激反應的后果是機體的生物學功能受到損傷，如生長繁殖下降、機體免疫力下降等。當動物遭遇某種應激時，如果體內的儲備無法滿足應激反應的需要，機體就會調用本來應該用于其他生物功能的儲備，當這些物質被大量調用后，其正常生理功能就會受到損傷(Moberg，2000)。以下將從幾個方面來討論應激反應引起機體生物學功能發(fā)生改變的機理。 3.1應激與神經(jīng)內分泌系統(tǒng) 神經(jīng)內分泌系統(tǒng)是指包括下丘腦、垂體及其外周系統(tǒng)在內的激素信號系統(tǒng)。應激狀態(tài)下神經(jīng)內分泌反應以交感神經(jīng)一腎上腺髓質系統(tǒng)、HPA軸反應為主，其他參與應激反應的神經(jīng)內分泌系統(tǒng)還有生長激素(GH)軸、促乳激素(PRL)軸、促性腺激素(LH／FSH)軸及促甲狀腺激素(TSH)軸。 3.1.1 HPA軸 應激狀態(tài)下HPA軸激活導致腎上腺皮質分泌糖皮質激素為大家所公認。在人類和大多數(shù)哺乳動物中，皮質醇是最主要的糖皮質激素，而在嚙齒類動物和禽類中皮質酮則是最主要的糖皮質激素。Harris(1984)證實了糖皮質激素的分泌依賴于下丘腦和垂體間的聯(lián)系，下丘腦分泌的一些因子能促進垂體前葉分泌促腎上腺皮質激素(ACTH)。Saffran等(1995)將這種能調控ACTH分泌的激素命名為促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)，后來被稱作促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)。 3.1.1.1 CRH CRH是下丘腦分泌的主要的ACTH調控因子，在應激過程中起著重要的作用，具有促進ACTH釋放的活性(Rivier，1986)。近幾年，隨著生物技術在應激研究中的應用，使我們對應激反應中CRH的作用也有了新的認識。Sarah等(2001)應用基因重組技術建立了CRH過度分泌及CRH受體缺失的小鼠模型。CRH過度分泌的小鼠處在一種HPA軸慢性活化的狀態(tài)中，與正常小鼠相比，基礎ACTH水平提高了3倍，糖皮質激素水平增加了10倍，表現(xiàn)出慢性應激的生理及行為特征。雖然HPA軸具有反饋調節(jié)機制，但CRH的連續(xù)產(chǎn)生還是使ACTH的分泌增加。CRH過度分泌的小鼠不能停止應激反應，時間長了就表現(xiàn)出病理變化。 CRH通過2個受體R1和R2發(fā)揮作用。R1缺失的小鼠ACTH水平正常，說明體內其他激素可能會補償CRH的作用而維持ACTH的基礎釋放[目前已知的這樣的激素有后葉加壓素(VP)、催產(chǎn)素、兒茶酚胺等(Plotsky，1985)]。盡管有正常的ACTH水平，但CRH-R1缺乏的小鼠表現(xiàn)出腎上腺萎縮及糖皮質激素明顯缺乏。這表明CRH可以直接作用于腎上腺，對腎上腺的發(fā)育及糖皮質激素的分泌具有直接的影響。事實上，在此之前已經(jīng)有報道表明CRH能進入腎上腺組織內部而產(chǎn)生影響(Minamino等，1988)。在應激的時候，CRH—R1缺乏的小鼠ACTH和腎上腺皮質激素的水平都沒有明顯的升高。這說明，CRH受體(CRH—R1)對應激應答是非常關鍵的，對于應激反應啟動中ACTH及糖皮質激素的升高是必要的。 CRH—R2受體缺失的小鼠表現(xiàn)出長時間的皮質酮反應，延長了應激的恢復。表明CRH—R2受體途徑對于應激反應的正常恢復是必需的，同時也說明，CRH-R2受體可能提供了另一個與糖皮質激素負反饋調控無關的應激恢復路徑。 利用這些模型動物得出的結果表明，CRH調控著應激反應的啟動、持續(xù)及恢復過程。我們可以由這些結果進行推斷：神經(jīng)內分泌、行為及心血管的生物功能的改變通過CRH—R1受體啟動然后通過CRH—R2受體協(xié)調不同的應激途徑達到。 3.1.1.2 糖皮質激素 在前面提到，機體遭遇到應激原后ACTH和糖皮質激素快速升高標志著應激的啟動。糖皮質激素還可以增強腎上腺髓質合成兒茶酚胺的功能，進而促進糖異生和脂解作用，為機體的戰(zhàn)斗一逃跑反應作準備。所以機體保持充足但不過量的糖皮質激素是維持機體恒態(tài)所必需的。在應激狀態(tài)下，糖皮質激素保持在較高水平是機體的防御反應，但長期的糖皮質激素過高會對機體產(chǎn)生傷害。糖皮質激素能反饋性抑制HPA軸活性(Fink等，1991)，減少皮質激素的分泌，這也是機體的保護反應。 皮質激素在應激過程中的作用是通過糖皮質激素受體(GRs)和鹽皮質激素受體(MRs)發(fā)揮的。MRs和GRs分布在調控應激的大腦邊緣系統(tǒng)，如海馬、隔膜等部位，GRs還廣泛分布在與HPA軸反饋調節(jié)有關的部位，如海馬、下丘腦及垂體。在正常情況下，中樞GRs和MRs在數(shù)量上保持穩(wěn)定，MRs對皮質酮和醛固酮的親和力很高，在基礎狀態(tài)下結合飽和。相反，GRs的親和力是MRs的1/10，只有在危險時刻及糖皮質激素水平達到高峰時才被結合滿(De Kloet，1991)。糖皮質激素的親脂性使其容易進入大腦與膜受體結合或自由穿過神經(jīng)細胞膜與細胞質受體結合(McEwen，1986)。 HPA軸的激活引起中樞MRs—GRs平衡的變化。應激初期，皮質激素開始升高，MRs數(shù)量減少，由于MRs對GRs有抑制作用，此時GRs數(shù)量增加。反應初期的MRs下調和GRs的上調是功能性的，目的是調動糖皮質激素并使達到高峰，為應激準備。持續(xù)的高濃度的糖皮質激素引起GRs下調，阻止HPA軸激素的釋放。 由于皮質激素濃度與其受體濃度對立，導致了糖皮質激素與其效應之間的倒U型關系，即隨糖皮質激素濃度升高，應激反應快速啟動一持續(xù)一恢復(Sapolsky，1997)。 糖皮質激素是應激反應中主要的調節(jié)物，通過MRs和GRs之間數(shù)量上的消長達到對應激反應的調控。糖皮質激素的效應是廣泛和長期的，這可能是由于這類激素在進入大腦與其受體結合的過程中導致一些特殊基因轉錄的改變，引起蛋白質合成、酶的調節(jié)、神經(jīng)遞質及其受體發(fā)生改變。 3.1.2其他神經(jīng)內分泌系統(tǒng)反應 應激過程中神經(jīng)內分泌反應是十分復雜的。應激源不同，參與調控的神經(jīng)內分泌系統(tǒng)也不相同，而且激素之間的相互作用也是錯綜復雜的。如前面提到的，除CRH能調控ACTH的釋放外，腎上腺髓質產(chǎn)生的兒茶酚胺、下丘腦釋放的VP及促性腺激素軸產(chǎn)生的催產(chǎn)素等在特定的條件下也能調控ACTH的釋放。在應激研究中，除了HPA軸外，研究較多的還有生長激素軸和促甲狀腺激素軸。 3.1.2.1生長激素軸(GH) GH在垂體前葉產(chǎn)生，能刺激肝臟產(chǎn)生類胰島素生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)，機體多種外周組織的生長和發(fā)育依賴于IGF-Ⅰ。動物在應激狀態(tài)下同時伴隨著GH分泌的增加和IGF-Ⅰ分泌的減少(Carroll等，1998)。研究發(fā)現(xiàn)，應激時肝臟中GH受體數(shù)量減少，同時GH受體水平上的信息傳遞也減少了(Straus，1994)，因而造成體內IGF-Ⅰ分泌抑制，同時伴之以高水平的GH。應激時GH和IGF-Ⅰ變化目的是將生長的能量轉移用于生存。循環(huán)中GH濃度的增加可以通過GH受體對外周靶組織的直接調控功能對抗胰島素的作用，使血糖得以貯存下來。體內IGF-Ⅰ的濃度下降可以減緩機體處于困境時的生長，從而進一步保存更多能量用于生存。 但在嚙齒動物體內情況則不同，應激引起小鼠體內GH和IGF-Ⅰ分泌降低(Straus等，1994)。 3.1.2.2促甲狀腺激素 軸促甲狀腺軸包括下丘腦的促甲狀腺素釋放激素(TRH)、垂體的促甲狀腺素(TSH)和甲狀腺激素(三碘甲腺原氨酸和四碘甲腺原氨酸，即T3和T4)。甲狀腺激素在調節(jié)體溫和新陳代謝中發(fā)揮重要的作用。 應激對TSH分泌的影響因動物種類不同而異(Richter等，1996)，而且對不同的應激原不同種動物的促甲狀腺軸的敏感性也不同。關于應激造成體內TSH分泌變化的生理學意義目前尚不明了。 因為T3、T4具有調節(jié)體溫和代謝速率的作用，經(jīng)常被選作對外界溫度應激反應的敏感指標。但因為T3、T4本身有晝夜節(jié)律性變化，而且個體間差異大，同時又受到機體自身穩(wěn)恒機制的調控，所以在測定中很難呈現(xiàn)出規(guī)律性變化。 對于促甲狀腺激素軸在應激中的變化規(guī)律及生物學意義還需要進行深入研究?？傊?，機體對應激的神經(jīng)內分泌反應對于保證機體維持正常的狀態(tài)和生存有重要的意義。內分泌的變化將生長和生殖等在危急情況下相對不重要的功能抑制，從而使機體能應付非常事件并生存下來。應激的神經(jīng)內分泌學反應具有特異性和程度之分，而不是像傳統(tǒng)觀點認為的那種“全或無”。機體的急性反應可以發(fā)揮重要的適應功能，對于其自身應付各種狀況和生存極為重要。長期的慢性應激導致的機體內分泌變化可能會導致動物的發(fā)病和死亡。 3.2應激與免疫系統(tǒng) 在應激反應過程中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺激素的循環(huán)水平、行為過程及免疫系統(tǒng)互相影響，對動物體的生存和福利產(chǎn)生重大影響(Ader，1995；Dhabhar，1997)。 3.2.1 免疫系統(tǒng)與神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的聯(lián)系 神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的神經(jīng)纖維之間都有聯(lián)系。交感神經(jīng)去甲狀腺纖維作用于血管和胸腺依賴性細胞及多個淋巴組織的相關細胞的實質區(qū)域，包括胸腺、脾、淋巴結、消化道淋巴組織及骨髓。副交感神經(jīng)的神經(jīng)遞質是乙酰膽堿，也作用于免疫系統(tǒng)(Korte等，2005)。 從免疫系統(tǒng)到大腦的傳導也存在，細胞因子可以作用于大腦，一條是快速通路，主要通過作用于感染部位的傳人神經(jīng)。同時還有一條慢速通路，白細胞發(fā)起于脈絡膜及生殖器官周圍血管擴散進入腦薄壁組織。大腦有細胞因子的受體。白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)能增加室旁核(PVN)中CRH，激發(fā)HPA軸的活性(Besedovsky，1983)。此外，免疫系統(tǒng)也能引起下丘腦去甲腎上腺素能纖維的變化。 3.2.2免疫系統(tǒng)的應激反應 應激狀態(tài)下，細胞免疫和體液免疫出現(xiàn)不同的變化。糖皮質激素升高會引起Thl／Th2的偏移，從細胞免疫向體液免疫偏移(Dhabhar，1997)。Thl反應抵抗感染(病毒、肺結核等)及腫瘤，Th2反應抵抗胃腸道如腸蟲的侵害。糖皮質激素通過GRs或抗原遞呈細胞(APCs)抑制Thl和IL-2的主要產(chǎn)物。與Thl有關的細胞因子[如IL-1、血清干擾素-γ(IFN-γ)]刺激與Th2有關的細胞因子(如IL-4)提高了體液免疫機能。同時，腎上腺髓質釋放的兒茶酚胺促進在APCs和Th1水平上的Th2轉換(Elenkov，1999)。這種機制可防止細胞免疫過度，防止巨嗜細胞和Thl細胞對組織的破壞作用。 應激時HPA軸激活導致糖皮質激素釋放，通過GRs迅速降低血液中胸腺依賴性細胞、單核細胞及NK細胞。但這不是因為免疫抑制的原因，而是白細胞再分布的結果(Dhabhar等，2000)。例如，白細胞轉向“戰(zhàn)斗”狀態(tài)，由血液轉向皮膚、淋巴結等。一旦免疫細胞開始進人這些組織，其他因素就會作為局部調節(jié)物介入，如IFN-γ，調控隨后的免疫功能。糖皮質激素誘導單核細胞IFN-γ受體合成，IFN-γ能誘導抗原遞呈細胞、內皮細胞附著分子、巨嗜細胞、白細胞附著分子的表達。機體在察覺急性威脅后，上述介質釋放，準備潛在的免疫激發(fā)，如受傷或感染。外周釋放的細胞因子通過作用于感染部位的傳人神經(jīng)到達大腦，進而引起其他全身性的機體防御反應。 免疫系統(tǒng)對應激的反應是很復雜的。在研究應激對免疫的影響時必須要明確研究的目標：是研究先天性免疫還是獲得性免疫，是從細胞免疫還是體液免疫人手。同時要注意免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內分泌系統(tǒng)之間的互作關系，以及細胞因子在應激調控中的作用。 3.3應激的代謝反應 在應激狀態(tài)下，機體對能量的需求增加。在一些溫和性應激條件下，動物能夠通過增加采食量獲得額外的能量。但在大多數(shù)應激條件下，動物的采食量降低，迫使體內養(yǎng)分發(fā)生重分配，能量的供應由生產(chǎn)(如生長、泌乳等)轉向生存，同時體組織積極分解以提供應激所需的能量物質和氨基酸。 3.3.1應激反應中組織利用養(yǎng)分的優(yōu)先性 Hammond(1952)提出了機體利用養(yǎng)分的優(yōu)先次序：神經(jīng)系統(tǒng)>內臟器官>骨骼>肌肉組織>脂肪組織。Elsasser等(1998)將此模型進一步完善，將免疫和淋巴組織引入，免疫細胞在優(yōu)先次序中僅次于神經(jīng)組織。這表明了免疫系統(tǒng)在應激時被較早激發(fā)并對動物的生存有非常重要的影響。 Hammond提出的養(yǎng)分分配方案在應激中發(fā)生改變。有人認為在應激時上述的養(yǎng)分利用發(fā)生逆轉，應激時脂肪組織是提供能量的第一個來源，這其實是不正確的。事實上，肝臟和骨骼肌在應激時首先被動員，作為提供能源的重要底物。脂肪組織由于其特殊的生理功能，其生長的優(yōu)先性有一定彈性，在某現(xiàn)情況下，如冬眠、泌乳等，脂肪組織生長的優(yōu)先性被提高(Hammond，1983)。近年來對脂肪組織的作用又有了新的認識。Heiman等(1998)提出脂肪組織具有類似激素及細胞因子的作用，能表現(xiàn)出類胰島素生長因子-I(IGF-I)(Ramsay等，1995)、瘦素(1eptin)和TNF-α (Morin等，1998)的作用。所以應激時脂肪的代謝也有可能是機體調節(jié)應激的一種機制。 同一組織的不同類型對養(yǎng)分的利用也有差異。應激時不同部位的脂肪組織如肌問脂肪、內臟部位的脂肪沉積不同。應激時嗜中性細胞被大量動員并以高度激活的狀態(tài)進入血液循環(huán)，而同時T-細胞毒素淋巴細胞和巨噬細胞的活性則被抑制。 3.3.2 內分泌一免疫調節(jié) 應激時代謝的改變受激素和細胞因子的調節(jié)。肝臟和骨骼肌在應激反應時首先響應，通過激素(胰高血糖素和兒茶酚胺)調節(jié)的糖原降解提供葡萄糖；其次，其他組織如脂肪組織動員以脂肪酸的形式提供能源物質。應激時免疫系統(tǒng)的激發(fā)是用來清除來自機體內部的威脅，同時傳遞出降低代謝而有助生存的信息。這些信息源自巨噬細胞、嗜中性粒細胞和淋巴細胞，并包括具有全身活性的細胞因子IL-1、IL-6、TNF-α和干擾素-γ。 激素和細胞因子通過改變靶器官的局部血流模式(控制血管的舒縮)，改變細胞內的氧化還原狀態(tài)(Jaeschke，1995)來調節(jié)組織對養(yǎng)分的利用，進而引起組織功能的變化。 3.3.3糖皮質激素與能量代謝 糖皮質激素在能量代謝方面發(fā)揮重要的作用，它能促進蛋白質和脂類轉化為可利用的碳水化合物，在短期內為機體補充能量。正常情況下，糖皮質激素通過MRs在PVN的活性刺激脂肪的攝取及脂肪沉積(Epel等，2001)。而在應激情況下，糖皮質激素水平升高，GRs在海馬中的活性成為機體能量代謝的基礎。在應激情況下，GRs活性導致體脂、體蛋白的降解和利用，以產(chǎn)生必需的碳水化合物。此外，中樞CRH水平升高可能也是分解代謝的信號。慢性糖皮質激素升高會增加PVN中CRH的表達(Albeck等，1997)。 3.3.4采食調節(jié) 經(jīng)歷社會性應激的大鼠趨向于采食脂肪日糧。采食高脂肪日糧后發(fā)現(xiàn)血清5-羥色胺(5-HT)受體敏感性減弱(Kortea等，2005)。說明高脂肪日糧有助于緩解應激帶來的緊張和不安。采食改變的機制可能是糖皮質激素刺激腸系膜脂肪貯存，也有可能是腹部能量產(chǎn)生信號的增加，使機體趨向于高脂肪日糧。采食高能量濃度日糧及腹脂沉積是特殊時期存活所必需的。在集約化生產(chǎn)條件下，活動空間受到限制，再加上高能日糧，能量消耗少，引起慢性的糖皮質激素升高，阻止了胰島素提高葡萄糖吸收的作用。結果是胰島素水平升高，再加上糖皮質激素的升高，促進了脂肪沉積。 應激中代謝反應的調控是很復雜的，除了以上提到的幾點，還包括血液中激素的受體蛋白的特性、局部組織的體液環(huán)境，如pH大小及其他一些能誘導血管發(fā)生舒縮的一些因素，如一氧化氮(NO)、花生四烯酸代謝物等。在應激反應中能引發(fā)這些物質發(fā)生改變的傳導途徑就會引起養(yǎng)分代謝發(fā)生改變，因為這些物質的改變會影響激素的作用效率、局部組織的血流變化。 4 小結 應激研究中的測定結果很不一致。一方面，研究中測定的指標不同、使用的動物品種不同、應激條件的設置不同，這樣很難對試驗結果進行比較。另外，對于應激及應激反應的不同理解是導致差異的一個重要原因。以脂肪組織為例，很多研究發(fā)現(xiàn)應激引起生長下降、脂肪沉積明顯減少，但在有些研究中卻出現(xiàn)脂肪沉積增加的結果；在有些研究中發(fā)現(xiàn)應激使免疫功能增強，但也有研究發(fā)現(xiàn)應激使免疫受到抑制。 所以，在進行有關應激的研究時，一定要明確以下幾點： 首先，應激反應具有特異性，針對不同的應激原會產(chǎn)生不同的生物學反應。所以在特定的應激條件下，要有明確的監(jiān)測目標。 第二，應激反應具有階段性，在不同的階段具有不同的反應特點。在前面的討論中我們知道，應激反應有啟動、延續(xù)、恢復3個過程，如果應激的調節(jié)因子得不到控制，則機體就進人衰竭階段，生病甚至死亡。在不同階段測得的生物學效應是不同的。所以，在研究中要對應激有明確的判斷，當然在應激的判斷方面還存在很多難點，需要進一步深人研究。 第三，應激研究中監(jiān)測指標的衡量方法對于結果有非常重要的影響。例如要考察機體不同組織在應激中對養(yǎng)分的利用量，大腦、心臟等對生存至關重要的組織利用的總養(yǎng)分量可能很低，但每克組織的利用量和耗氧量則很高。區(qū)別就在于是絕對利用量還是相對于其組織重量的利用量。還有，在評價免疫系統(tǒng)在應激中的反應時，雖然只有免疫系統(tǒng)的一部分被激發(fā)，但卻在短時間內引發(fā)了全身性的反應。免疫因子的跨膜傳導方式及反應速率，決定了免疫系統(tǒng)在應激反應中對養(yǎng)分利用的優(yōu)先性。脂肪組織在應激中的反應也存在類似的問題。關鍵是要考察脂肪的總沉積量還是相對于胴體重或體重的沉積量，這樣得出的結論是大相徑庭的。 第四，應激對機體不同的組織和結構有不同的影響。同樣是骨骼肌，腰肌、股直肌在應激中就可能有不同的反應；而不同的脂肪組織在應激中也可能有不同的沉積，如腹部脂肪、皮下脂肪、肌間脂肪等。 | 
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