畜牧場(chǎng)抗菌藥物間隔用藥程序

瘦依流

畜牧場(chǎng)抗菌藥物間隔用藥程序

上海新農(nóng)飼料有限公司    劉國舫

                          

很多畜牧養(yǎng)殖場(chǎng)各類抗菌素藥物存在著同時(shí)期普遍應(yīng)用的現(xiàn)象，濫用、隨意配伍、超量應(yīng)用已成基本事實(shí)；許多飼料廠家在飼料中加入少量抗菌藥作為促生長(zhǎng)添加劑，畜禽長(zhǎng)期服用后，產(chǎn)生不同程度的耐藥性，以致在使用同類藥物治療畜禽病的效果很不理想。如今我們?cè)趹?yīng)用抗菌素方面存在著左右為難的境地，一方面“藥物保健”的理念深入人心，為了保證家畜健康生長(zhǎng)不得不提前使用或定期使用抗菌藥物；另一方面由于大量頻繁使用抗菌素造成一些簡(jiǎn)單的畜禽疾病無藥可治。

筆者在多年的生產(chǎn)實(shí)踐中，總結(jié)了一整套畜牧養(yǎng)殖場(chǎng)間隔用藥程序，對(duì)規(guī)范養(yǎng)殖場(chǎng)獸醫(yī)用藥，防止耐藥性的產(chǎn)生，提高抗菌藥物對(duì)細(xì)菌性疾病的防治效果，降低畜牧場(chǎng)藥品消耗費(fèi)用都有著非常積極主動(dòng)的作用。

1、抗菌素耐藥性問題

抗菌素在獸醫(yī)、農(nóng)產(chǎn)品和人類環(huán)境中的過度使用和濫用已經(jīng)造成眾多抗生素悲劇，美國醫(yī)學(xué)研究所的一份報(bào)告把抗菌素耐藥性描述為“全球公共衛(wèi)生和環(huán)境兩方面的災(zāi)難”。

不合理和不恰當(dāng)?shù)目咕幨褂檬侵两駷橹鼓退幮援a(chǎn)生的最大動(dòng)力。耐藥性會(huì)耗費(fèi)大量金錢并影響眾多生命。發(fā)展趨勢(shì)清晰而險(xiǎn)惡。（陳馮富珍語）

飼料中以多種藥物的方式配伍來達(dá)到擴(kuò)大抗菌譜目的的用藥手段不宜提倡。農(nóng)業(yè)部的藥添標(biāo)準(zhǔn)中含有許多可用的種類，基于完全交叉耐藥性或不完全交叉耐藥性的考慮，以預(yù)防劑量對(duì)作用機(jī)制不同的藥物進(jìn)行配伍會(huì)增加多種耐藥性普遍流行的威脅。主要表現(xiàn)為：危及動(dòng)物后期疾病的控制；對(duì)養(yǎng)殖場(chǎng)的用藥程序的有效性喪失。

細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生大多是由于使用藥物誘導(dǎo)造成細(xì)菌本身基因突變的結(jié)果。主導(dǎo)這種特定耐藥模式的一套基因很容易從一種細(xì)菌傳到另一種細(xì)菌。

2、耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制 。   

2.1、細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶：

產(chǎn)生滅活酶是最多見的耐藥機(jī)制，可通過細(xì)菌的基因突變而產(chǎn)生，最主要是從其它細(xì)菌通過轉(zhuǎn)化、傳導(dǎo)、結(jié)合、異位而獲得。

主要的滅活酶有兩類：β-內(nèi)酰胺酶和氨基糖甙類鈍化酶。β-內(nèi)酰胺酶主要滅活青霉素類和窄譜頭孢菌素（第一、二代頭孢）, 隨著新型頭孢菌素的使用特點(diǎn)增加，導(dǎo)致對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物多重耐藥的菌株迅速出現(xiàn)并成為人類醫(yī)院和畜牧場(chǎng)感染的重要病原菌；氨基糖甙類鈍化酶包括磷酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶等，這些酶的作用大量降低了氨基糖甙類藥物的活性。

另外，氯霉素乙?；?、紅霉素-O-磷酸化酶、克林霉素-O-核苷化酶都能使相對(duì)藥物滅活。

2.2、抗菌作用的靶位改變：

原有靶位的親和力下降或出現(xiàn)新的替代途徑，可使細(xì)菌對(duì)任何抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性。

2.3、改變細(xì)菌細(xì)胞壁的通透性：

細(xì)菌外膜孔蛋白的組成及數(shù)量的改變，使細(xì)菌細(xì)胞壁產(chǎn)生屏障作用。

2.4、主動(dòng)排外功能：

菌體內(nèi)蛋白復(fù)合體將抗菌活性物質(zhì)泵出細(xì)菌體，使藥物失去作用。

2.5、形成細(xì)菌生物被膜：

生成由多糖基質(zhì)、纖維蛋白、脂蛋白等組成的生物膜，具有屏障作用，吸附抗菌藥物，使細(xì)菌獲得足夠的時(shí)間開啟耐藥基因。

2.6、細(xì)菌內(nèi)產(chǎn)生的一氧化氮分子會(huì)緩解細(xì)菌的氧化“壓力”，幫助“中和”抗生素中的許多抗菌化合物，從而使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。

3、交叉耐藥性。

病原體對(duì)某種藥物耐藥后，對(duì)于結(jié)構(gòu)近似或作用性質(zhì)相同的藥物也可顯示耐藥性，稱之為交叉耐藥。隨著抗生素的應(yīng)用日益廣泛，細(xì)菌對(duì)一些常用的藥物呈現(xiàn)不同程度的耐藥性。對(duì)于那些應(yīng)用時(shí)間越長(zhǎng)，使用范圍越廣泛的藥物，細(xì)菌的耐藥性往往越嚴(yán)重。

4、細(xì)菌耐藥性消失的機(jī)理及研究

一般情況下，一類藥物停止使用足夠長(zhǎng)時(shí)期后，細(xì)菌的耐藥性會(huì)降低甚至消失。實(shí)驗(yàn)室證明強(qiáng)力霉素的耐藥性在停藥后從第一代的最小抑菌濃度(MIC)2.6mg/L，到第五代最小抑菌濃度(MIC)下降到0.16mg/L。

當(dāng)敏感菌因抗菌藥物的選擇作用而被大量殺滅后，耐藥菌才得以大量繁殖而成為優(yōu)勢(shì)菌，并導(dǎo)致各種感染的發(fā)生。而在非抗菌菌物存在的正常情況下，耐藥菌因其各種耐藥變化的非自然選擇性，往往有一定缺陷，導(dǎo)致其生存活力較敏感菌差，在生存競(jìng)爭(zhēng)中會(huì)被逐步淘汰，這就是足夠時(shí)間停止某類抗菌素對(duì)細(xì)菌的刺激后，細(xì)菌會(huì)重新對(duì)這類藥物敏感而變成敏感菌的重要原因。

5、合理應(yīng)用抗生素

細(xì)菌耐藥性的發(fā)生和發(fā)展是抗菌藥物廣泛應(yīng)用，特別是無指征濫用的后果?？梢?，合理應(yīng)用抗生素，減少耐藥現(xiàn)象的發(fā)生十分重要。合理應(yīng)用抗生素，主要應(yīng)注意以下幾方面：

5.1、嚴(yán)格掌握抗生素的適應(yīng)證及其應(yīng)用劑量。對(duì)已知的病原體，凡懷疑其敏感性有問題時(shí)，建議進(jìn)行抗菌藥物敏感試驗(yàn)。但應(yīng)指出，由于臨床常見有重要的耐藥病原體出現(xiàn)，在產(chǎn)生耐藥的速度和程度方面，則細(xì)菌與細(xì)菌之間，藥物與藥物之間，可相互不同，根據(jù)耐藥產(chǎn)生的機(jī)理及其程度，應(yīng)用不致引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物較大劑量是合理的。

5.2、進(jìn)行合理的聯(lián)合用藥。臨床方面的多數(shù)感染用一種抗菌藥物即可控制，殊無聯(lián)合用藥的必要。但對(duì)于長(zhǎng)期用藥，細(xì)菌有可能產(chǎn)生耐藥者，則可進(jìn)行合理的聯(lián)合用藥。

5.3、建立合理的間隔用藥程序。近年來發(fā)現(xiàn)抗菌藥物雖較易產(chǎn)生耐藥性，但不穩(wěn)定，停藥一段時(shí)間（約數(shù)月）后，細(xì)菌敏感性仍可恢復(fù)。臨床上利用此特性，對(duì)所有應(yīng)用的抗生素實(shí)行類別計(jì)劃性分區(qū)，建立分期停用制度，是當(dāng)前畜牧養(yǎng)殖場(chǎng)應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥性的唯一手段！

6、間隔用藥程序

6.1、間隔用藥原則

為了歸避耐藥性，每一類抗菌藥物都必須保證一定時(shí)期的停用期；

首選單方制劑，盡量不用復(fù)方制劑，更不能用不明配伍的復(fù)方制劑；

用藥量必須足夠，療程一定要充足（殺菌藥2—3天，抑菌藥3—5天）；

為保證重大疫病感染時(shí)的可控性，設(shè)立預(yù)備類藥物，非萬不得已，決不能用！

家畜疫病發(fā)生由于受冷熱季節(jié)的影響非常明顯，對(duì)藥物的敏感性也有明顯的選擇性，將所有應(yīng)用的抗菌藥物分為冷季節(jié)用藥類和熱季節(jié)用藥類。

β-酰胺類藥物青霉素類和頭孢菌素類，由于其抗菌機(jī)理基本相同，建議同期使用。而在沒有耐藥性的情況下，畜牧養(yǎng)殖場(chǎng)不選擇使用頭孢菌素類更符合當(dāng)前人類衛(wèi)生安全；而事實(shí)上采用間隔用藥程序后基本沒有必要使用頭孢菌素類藥物。

理論上喹諾酮類藥物沒有交叉耐藥性，此類藥物可分為兩組，一部分用于冷季節(jié)，一部分用于熱季節(jié)?；谟行┼Z酮類藥物的廣譜抗菌效果非常優(yōu)秀，在沒有β-酰胺類藥物的階段，則可選用喹諾酮類藥物。

針對(duì)球蟲病的防治，如果在冷季節(jié)使用了三嗪類藥物（地珠克利、妥珠克利），熱季節(jié)應(yīng)改用磺胺類藥物（+增效劑DVD效果較好）或者中藥青蒿素。

在飼料中加入清熱解毒的中藥和天然營養(yǎng)調(diào)節(jié)劑，不僅能提高動(dòng)物機(jī)體對(duì)疫病的抵抗力，更能提供食物的多樣性，保證雜食性動(dòng)物的天然適應(yīng)性。

6.2、冷季節(jié)用藥類別（當(dāng)年11月份—第二分年3月份）：

β-酰胺類：青霉素類如青霉素Na、K鹽，氨芐青霉素、阿莫西林等，頭孢菌素類如一代頭孢拉定、頭孢氨芐；二代的頭孢克洛；三代的頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢噻肟；四代的頭孢吡肟等。

氨基糖甙類：鏈霉素、慶大霉素、硫酸卡那霉素、阿米卡星、新霉素、大觀霉素等

林可胺類：林可霉素、克林霉素。

喹諾酮類：恩諾沙星、氟哌酸、加替沙星。

喹惡啉類：痢菌凈（乙酰甲喹）、喹烯酮。

多粘菌素類：多粘菌素、桿菌肽、恩拉霉素。

增效劑:舒巴坦、克拉維酸鉀。  

     6.3、熱季節(jié)用藥類別（4月份—10月份）：

喹諾酮類：沙拉沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星。

四環(huán)素類：多西環(huán)素、四環(huán)素、金霉素、土霉素。

大環(huán)內(nèi)脂類（在堿性環(huán)境中增效）：紅霉素、泰樂菌素、替米考星、吉他霉素、乙酰螺旋霉素、阿齊霉素等。

酰胺醇類（氯霉素類）：氟苯尼考、甲砜霉素。

磺胺類：磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲惡唑、磺胺對(duì)甲氧嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺噻唑等。

抗菌增效劑：TMP、DVD。

6.4、預(yù)備用藥類別（只是作為預(yù)選，用藥期也不應(yīng)超過半年，再停用半年）：

截短側(cè)耳類（泰妙靈、沃尼妙靈），此類藥物與聚醚類抗球蟲藥禁用，在實(shí)際生產(chǎn)中可以和其他多種類藥物組方在飼料中投喂；

甲硝唑；            

硝基呋喃類：呋喃唑酮。

7、聯(lián)合用藥配伍方略

7.1、冷期推薦聯(lián)合配伍方劑

7.1.1、呼吸道疾病治療聯(lián)合組方：

青霉素類+多粘類+增效劑

青霉素類+喹諾酮類+氨基糖甙類+增效劑（慶大霉素、卡那霉素不宜配伍）

氨基糖甙類+林可胺類

7.1.2、消化道疾病聯(lián)合治療組方：

喹諾酮類+氨基糖甙類（慶大霉素、卡那霉素不宜配伍）

7.2、熱期推薦聯(lián)合配伍方劑（以下很多藥物聯(lián)合配伍后會(huì)使這些藥物的毒性增強(qiáng)，實(shí)際生產(chǎn)上必須謹(jǐn)慎操作）：

四環(huán)素+磺胺類+喹諾酮類+TMP

四環(huán)素+氯霉素類+TMP

氯霉素類+磺胺類

氯霉素類+喹諾酮類

大環(huán)內(nèi)脂類+碳酸氫鈉+氯霉素類

磺胺類+DVD（對(duì)球蟲病療效較好?。?/div>

8、小結(jié)：目前畜牧養(yǎng)殖場(chǎng)在獸藥市場(chǎng)的誤導(dǎo)下，用藥十分混亂，形成極其被動(dòng)的局面。很多養(yǎng)殖場(chǎng)被迫定期進(jìn)行藥敏檢測(cè)，尋求藥物效果的改善。與其被動(dòng)應(yīng)付，更應(yīng)當(dāng)積極制定間隔用藥策略。本文中介紹的一整套間隔用藥程序，各畜牧養(yǎng)殖場(chǎng)可根據(jù)各自特點(diǎn)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。規(guī)范用藥，杜絕誤用濫用抗菌素現(xiàn)象，這也是獸醫(yī)工作者必有的良知和責(zé)任！

                                   2012-6-18

歡迎交流：QQ：675844987