藥物固體分散劑技術(shù)簡(jiǎn)介

孟穎

                                                                         前言

　　藥物都應(yīng)制成一定的劑型，以制劑的形 式應(yīng)用于治療、預(yù)防或診斷疾病，而制劑的有 效性、安全性、合理性和精密性等，則反映了 醫(yī)藥的水平，決定了用藥的效果。要提高藥物 的療效、降低藥物的毒副作用和減少藥源性 疾病，對(duì)藥物制劑不斷提出了更高的要求，藥 物的新劑型和新技術(shù)也正發(fā)揮愈來(lái)愈大的作 用。隨著科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，各學(xué)科之間相 互滲透，互相促進(jìn)，新輔料、新設(shè)備、新工藝的 不斷涌現(xiàn)和藥物載體的修飾，單克隆抗體的 應(yīng)用等，大大促進(jìn)了藥物新劑型與新技術(shù)的 發(fā)展和完善。90年代以來(lái)，藥物新劑型與新 技術(shù)已進(jìn)入了一個(gè)新的階段?？梢哉J(rèn)為，這一 階段的特點(diǎn)是理論發(fā)展和工藝研究已趨于成 熟，藥物新型的給藥系統(tǒng)（drug delivery sys tem，DDS）在臨床較廣泛的應(yīng)用即將或已經(jīng) 開(kāi)始。

　　藥物劑型的第一代是簡(jiǎn)單加工供口服與 外用的膏丹丸散；隨著臨床用藥的需要、給藥 途徑的擴(kuò)大和工業(yè)的機(jī)械化與自動(dòng)化，產(chǎn)生 了片劑、注射劑、膠囊劑與氣霧劑等第二代劑 型；以后發(fā)展到以療效僅與體內(nèi)藥物濃度有 關(guān)而與給藥時(shí)間無(wú)關(guān)這一概念為基礎(chǔ)的第三 代的緩釋、控釋劑型，它們不需要頻繁給藥、 能在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持體內(nèi)藥物有效濃度，稱(chēng) 為緩釋、控釋給藥系統(tǒng)；欲使藥物濃集于靶器 官、靶組織、靶細(xì)胞，提高療效并降低全身毒 副作用，又發(fā)展為第四代的靶向給藥系統(tǒng)；而 反映時(shí)辰生物學(xué)技術(shù)與生理節(jié)律同步的脈沖 式給藥，根據(jù)所接受的反饋信息自動(dòng)調(diào)節(jié)釋 放藥量的自調(diào)式給藥，即在發(fā)病高峰時(shí)期在 體內(nèi)自動(dòng)釋藥的給藥系統(tǒng)，可以認(rèn)為是第五 代。

　　一、概述

　　固體分散技術(shù)是指制備制劑時(shí)固體藥 物，特別是難溶性藥物的分散技術(shù)。制劑中難 溶性藥物的釋放一吸收與藥物的分散狀態(tài)關(guān) 系極為密切，對(duì)其釋放一吸收影響很大，以一 般的粉碎方法制得的粗分散狀態(tài)的粉末，往 往生物利用度很低、這就需要通過(guò)改變劑型、 處方組成和工藝過(guò)程等方法來(lái)改變藥物的分 散狀態(tài)，或通過(guò)改變用藥途徑來(lái)達(dá)到提高藥 物生物利用度的目的。然而對(duì)于難溶性藥物 口服固體制劑來(lái)說(shuō)，藥物在制劑中的分散狀 態(tài)是主要影響溶出與吸收的因素，可改變這 樣的規(guī)律，如防冠心病的蘇合香滴丸起效時(shí) 間為2-3分鐘，而原粉膠囊劑起效時(shí)間卻長(zhǎng) 達(dá)10～20分鐘，這是由于改變了組成（加入 載體）和工藝之故，當(dāng)然，若以滴丸的同樣組 成，制成粉末后裝人膠囊會(huì)比滴丸有更好的 效果。另外，單從改變粉碎技術(shù)（工藝）使原粉 達(dá)到微粉化（幾個(gè)微米）也能成倍提高溶出一 吸收的速率和程度，但較加有載體者又大為 遜色。

　　難溶性藥物的固體分散技術(shù)，目前主要 有：藥物微粉化、制成粉狀溶液或溶劑沉積物、制成固體分散體三大類(lèi)。

　　一、藥物微粉化

　?。ㄒ唬C(jī)械粉碎法　固體藥物的粉碎過(guò) 程，就是用機(jī)械方法來(lái)增加表面積，即是機(jī)械 能轉(zhuǎn)變成表面能的過(guò)程，這種轉(zhuǎn)變是否完全， 直接影響粉碎的效率。極性藥物的晶形均具 有相當(dāng)?shù)拇嘈?，較易粉碎至微小晶體。而難溶 性藥物大多屬于非極性晶體物質(zhì)，則難粉碎 至微小晶體。這類(lèi)物質(zhì)缺乏脆性，當(dāng)施加到一 定的機(jī)械力時(shí)，易產(chǎn)生變形而阻礙了它們的 粉碎。同時(shí)這類(lèi)物質(zhì)有較強(qiáng)的內(nèi)聚力來(lái)平衡 外加機(jī)械力，主要有這兩方面的原因來(lái)阻止 藥物在一般粉碎器械的機(jī)械力下達(dá)到微粉 化，必須使用流能磨等特殊粉碎設(shè)備進(jìn)行粉 碎，使粉末粒徑小至幾個(gè)微米以下。

　　1. 氣流粉碎器或流能磨（fluid energy mill）系利用高速?gòu)椥粤黧w（空氣或惰性氣 體），使藥物在顆粒之間或顆粒與室壁之間碰 撞而產(chǎn)生強(qiáng)烈的粉碎作用，氣流的壓力在 200～2000kPa之間。粉碎的藥物可同時(shí)進(jìn)行 分級(jí)，可得Sμm以下均勻的微粉。

　　2.球磨機(jī)或膠體磨　利用藥物在磨中 與撞擊作用而將藥物粉碎，且配合恰當(dāng)?shù)囊?體（如水）進(jìn)行加液研磨以降低裂隙中分子間 的引力而使繼續(xù)粉碎至微粒，膠體磨能將藥 物粉碎至小于1μm的直徑的微粉。

　?。ǘ┪⒎劢Y(jié)晶法　將藥物的過(guò)飽和溶 液，在急速攪拌下驟然降溫，快速結(jié)晶而得微 粉。也可將藥物的溶液在一定的條件下，如溫 度、攪拌速率、加入速率等，通過(guò)溶劑的轉(zhuǎn)換 作用或化學(xué)反應(yīng)，使之析出結(jié)晶而制得微細(xì) 結(jié)晶的方法。此法無(wú)需特殊的粉碎器，微粉直 徑絕大部分在10μm以下，且幅度變化較小。

　　從溶液中析出結(jié)晶的過(guò)程，包括晶粒的 形成及成長(zhǎng)兩個(gè)過(guò)程。設(shè)晶校的形成速率為 V1，晶核成長(zhǎng)的速率為V2。若V1＞＞V2，則 結(jié)晶細(xì)??；若V2＞＞V1，則結(jié)晶粗大。若將藥 物的溶液倒入一大量不溶性溶劑中，因溶液 很稀，晶核雖大量長(zhǎng)成，但來(lái)不及成長(zhǎng)，故析 出的結(jié)晶極細(xì)。所以要得適官的微粉，須在混 合溶劑中得到一個(gè)合適的過(guò)飽和度。這種過(guò) 飽和度顯然受藥物量、溶劑量、溫度、攪速、加 入速率等條件的影響，需經(jīng)實(shí)驗(yàn)確定。

　　通過(guò)上述藥物微粉化，增加表面積、增加 吸收速率和吸收量，提高療效。如色甘酸二鈉 就是將藥物高度粉碎后吸入用。又如磺胺嘧 啶的混懸液用兩種粉粒制備，一種為粗粉 （φ70～80μm），另一種為微粉（φ1～3μm）制 成混懸液，口服后，后者血藥濃度高峰提前2 小時(shí)出現(xiàn)，吸收量要較前者多20％。

　　二、制備固體分散體

　　藥物通過(guò)一定方法分散在一種無(wú)生理活 性的載體中得到藥物-載體的固體分散物。藥 物在載體中的粒徑在0.001～0.1μm之間。 主要應(yīng)用于難溶性藥物加速和增加溶出，提 高生物利用度。如螺內(nèi)酯的微粉、微粉與載體 混合物及固體分散體三者的溶出t50依次為 100.2分鐘、37.5分鐘、1.83分鐘。

　　若載體為水中難溶者，如硬脂酸、聚丙烯 酸樹(shù)脂等，將藥物分散在其中，使藥物延緩釋 放，成為緩釋部分。例如，四環(huán)素丙烯酸樹(shù)脂 共沉淀物就是利用固體分散法的原理，制備 的四環(huán)素長(zhǎng)效制劑。它克服了四環(huán)素對(duì)胃腸 道的刺激作用，釋藥完全，吸收規(guī)則。

　　三、制備粉狀溶液或溶劑沉積物

　　粉狀溶液技術(shù)和溶劑沉積技術(shù)是近期發(fā) 展起來(lái)的新工藝，均已成功地應(yīng)用于改善難 溶性藥物的溶出速率。

　　粉狀溶液是指一種微溶性藥物在高沸 點(diǎn)，無(wú)毒性，且能與水相混溶的溶劑（如 PEG 400）中溶解后，粘附于象微粉硅膠一類(lèi)能提 供很大表面積的惰性載體上，藥物處于分子 狀態(tài)的固體粉末。

　　Sheth報(bào)道了粉狀溶液用于改進(jìn)多噻嗪 （renes）片的溶出速率的研究。制備了多 噻嗪粉狀溶液片和多噻嗪固體分散體片劑與 原粉片進(jìn)行了相互比較。結(jié)果表明，含有粉狀 溶液或多噻嗪-PEG 6000固體分散體的片劑 的溶出速率快得多。多噻嗪粉狀溶液的制備： 精密量取一定體積的多噻嗪-PEG 400溶液 （60mg／ml），加入不同比例量的無(wú)定形硅膠 （1：2.4，1：3和1：3.6），用玻璃研缽研和， 粉塊過(guò)40目篩制粒，篩后的顆粒加入精確量 的微晶纖維素，該混合物進(jìn)一步研和以吸收 過(guò)剩的多噻嗪溶液，生成的自由流動(dòng)粉末再 過(guò)40目篩。制備片劑時(shí)，在壓片機(jī)上以1.75 ×104kPa壓力和恒定的壓縮時(shí)間（15秒）壓 片。

　　溶劑沉積（dePosition）技術(shù)是指將難溶 性藥物，在可溶性溶劑中，沉積于惰性載體表 面，以增大表面積，從而提高溶出速率的技 術(shù)。

　　Law報(bào)道了灰黃霉素沉積于崩解劑以 改善溶出速率的研究。制備了灰黃霉素沉 積系統(tǒng)的片劑與灰黃霉素物理混合物片，并 與純灰黃霉素片進(jìn)行了釋放比較。結(jié)果表明， 溶劑沉積系統(tǒng)及物理混合物溶出度有顯著增 加而前者更優(yōu)。物理混合物的藥物粒子雖與 純藥相等，但因灰黃霉素為流水性物質(zhì)，在溶 出介質(zhì)中易于結(jié)塊，而藥物與親水性崩解劑 （如Promojel改良淀粉；Mobile Starch未改 良小麥淀粉及Nymcel改良纖維素等）物理 混合后變得親水化，易于在溶出介質(zhì)中濕潤(rùn)。 此外，崩解劑可以阻滯藥物在溶出過(guò)程中聚 結(jié)、而對(duì)于溶劑沉積系統(tǒng)，藥物吸附于崩解劑 表面，在溶出過(guò)程中崩解劑吸水、溶脹、變形， 導(dǎo)致藥物從其表面脫離，進(jìn)入溶出介質(zhì)中。這 種作用使藥物潤(rùn)濕、解聚，利于藥物溶出。并 且在溶劑沉積系統(tǒng)藥物粒子以離散形式溶 出，很少結(jié)塊，而物理混合物仍有一些粒子聚 結(jié)，所以溶劑沉積系統(tǒng)，溶出速率最大。崩解 作用及藥物粒子大小是增加溶出速率的兩大 因素，片劑快速崩解，使得藥物粒子解聚，并 迅速在溶出介質(zhì)中潤(rùn)濕。Primojel系統(tǒng)中藥 物粒子雖凝結(jié)，但在壓片過(guò)程中部分被壓碎， 溶出速率次之。Nymcel系統(tǒng)粒子最大，所以 溶出最慢。另外，研究表明，崩解劑所占比率 越多，溶出速率越大，因?yàn)槠淞Ｗ樱ū澜鈩w 積越小，表面積越大，溶出就越快。

　　溶劑沉積系統(tǒng)和物理混合物的制備，前 者過(guò)程為：精密稱(chēng)取灰黃霉素粉，溶于丙酮 中，將已知量的崩解劑分散于藥物溶液中，在 室溫下不停攪拌，使溶劑揮發(fā)。將產(chǎn)品真空干 燥24小時(shí)后過(guò)70目篩，即得。后者過(guò)程：精 密稱(chēng)取一定量發(fā)黃霉素，使之與崩解劑混合， 過(guò)70目篩20次，真空干燥24小時(shí)，即得。

　　綜合上述難溶性藥物分散技術(shù)，主要通 過(guò)微粉化、固體分散體和粉狀溶液或溶劑沉 積等技術(shù)來(lái)達(dá)到高度分散，從而提高藥物制 劑生物利用度的目的。目前，高效微粉化的機(jī) 械、固體分散體的載體更新、溶劑共沉淀技術(shù) 沉淀方法的改進(jìn)和粉狀溶液惰性載體擴(kuò)新都 是研究者們革新和創(chuàng)造難溶性藥物制劑的重 要方面，隨著這些方面的深入研究，今后速 效、高效制劑將會(huì)有突破性的發(fā)展。其中應(yīng)用 固體分散體技術(shù)來(lái)制備控、緩釋制劑是當(dāng)前 較為新穎的研究課題，國(guó)內(nèi)外已有不少報(bào)道。 }